长期低剂量抗生素的暴露对孕妇及婴幼儿的影响

李曼玉，尹 婕，马良坤

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 妇产科, 北京 100730)

抗生素是20世纪最伟大的医学发现，因挽救成千上万感染者的生命而受到广泛的关注。1958年，研究发现抗生素能够提高家禽的生长效率，自此，养殖业开始在饲料中添加低剂量抗生素以提高产量。以前认为若抗生素的残留剂量在兽药最高残留限量标准以下，人体服用后产生的不良影响较小。但近年来研究发现长期接触此种低浓度抗生素可能会对人体的肠道微生态产生影响。孕妇以及婴幼儿属于特殊人群，同样剂量添加是否会对其产生更为严重的不良影响，相关研究较少，本文拟就低剂量抗生素对孕妇、婴幼儿影响的研究现状做如下综述。

1 长期低剂量抗生素的暴露现状

抗生素作为生长促进剂、疫病防治剂广泛应用于畜牧业中。2013年中国消耗了9.27万吨抗生素(含36种抗生素)，其中48%用于医用，其余被动物消耗[1]。亚太地区抗生素的使用几乎为欧洲的3倍[2]。抗生素作为提高产量的手段，如此大量的使用，不仅仅带来了细菌耐药问题，同时抗生素残留所导致的人体健康问题也逐渐引起各国的重视。动物

体内的抗生素75%是不吸收的，通过尿液或粪便排出体外，和污水/废水一起成为污染环境的来源。随后，通过食物链的传递、富集作用进入人体产生不良影响。中国已在儿童尿液中检出抗生素，其中兽用抗生素的检出更加证实此富集途径的存在[3-4]。同样，随着低剂量抗生素对于孕妇及胎儿的影响逐渐得到关注，学者们开始检测孕妇体内抗生素的暴露量并评估其产生的不良影响[5]。

2 长期低剂量抗生素对孕妇的影响

妊娠过程为受精卵逐渐分裂分化为胚胎、胎儿并最终分娩的过程。这种微妙及复杂的过程容易受到各种化学药物、放射物质的干扰，导致流产、早产和器官发育畸形，给孕妇及其家庭带来严重的身体损伤、心理伤害及家庭负担。2014年美国食品药物监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)根据药物的安全性将妊娠期用药分为A、B、C、D和X 5大类。D、X类有明确的致畸风险，多种抗生素位列其中，如氨基糖苷类存在明确的耳、肾及神经毒性，氟喹诺酮类可导致神经发育异常及肝脏损害等，严重者可直接导致流产的发生[6-7]。虽然临床用药会针对孕妇选择相对安全的A、B类抗生素，如青霉素、头孢类抗生素等，但畜牧业对于喹诺酮类药物、金霉素和土霉素等抗生素的使用无特殊限制，经食物链富集到孕妇体内，通过长期作用可导致流产、胎儿畸形等不良结局。妊娠期抗生素的持续暴露，可导致母体口腔菌群、肠道菌群及阴道菌群的失调，同时可诱发抗生素耐药问题。产科并发症如未足月胎膜早破、产褥期子宫内膜炎、败血症和脓毒血症的发生率明显增加。

3 长期低剂量抗生素对胎儿及新生儿的影响

最初认为胎儿在子宫内处于“贫瘠”的无菌状态，但随后大量的实验证实并非如此，对胎盘及分娩后24 h内的新鲜胎便进行微生物检测，成功检出少量菌群[8-9]。低剂量抗生素通过母胎之间血液循环作用于胎儿，或通过乳汁被新生儿摄入后，影响其肠道微生态的正常建立，从而影响胎儿及新生儿的生长发育。目前，已有很多研究对抗生素在妊娠期暴露导致大于孕龄儿或肥胖相关因子增加进行了阐明[10-11]，但妊娠期低剂量抗生素暴露是否同样存在影响及此种影响确切的发生机制仍处于持续探索阶段。动物研究中已证实，暴露于低剂量抗生素的孕鼠所生小鼠不仅明显增大，甚至大于生后24 d才接触抗生素小鼠，且大多数来自母体的乳酸杆菌消失，取而代之的是其他类型的细菌[12]。另有实验也证实了此种影响的持续性和长期性[13]。由此可以推测，低剂量抗生素对于生命早期微生物的建立的作用会对后代生长发育产生影响，此种影响甚至大于出生后接触抗生素的群体。

4 长期低剂量抗生素对婴幼儿的远期影响

肠道微生态是胃肠道内所有微生物的总和，将近3 000多种，已证实超过25种健康问题和肠道微生态存在关联。目前认为影响婴幼儿肠道菌群建立的因素主要包括：基因、喂养方式、药物的使用(尤其是抗生素的使用)、断奶时辅食的添加、饮食结构以及周围环境等[14]。

抗生素的使用、滥用和残留，对人类健康造成了多方面的危害，出生早期的抗生素暴露将导致一系列肠道微生态失衡，主要表现为有益的乳酸菌、双歧杆菌等丰度减少，一部分致病菌丰度增加，同时能够筛选耐药菌群，对生命体产生长期深远的影响。但也有少数研究反对此种结论[15]。

4.1 早期肠道微生物定植对免疫系统形成的影响

伴随着婴幼儿肠道菌群的定植，其肠道黏膜屏障和免疫系统也在发育成熟。肠道正常微生态能够促进树突状细胞的成熟、保证TLR的正常表达、维持TH1/TH2的平衡，从而产生TGFβ和IL-10等细胞因子，促进调节性T细胞的分化，抑制免疫细胞对自身细胞的杀伤作用，从而避免自身免疫性疾病的发生并减少过敏性疾病的发生，如湿疹、哮喘等[16]。

4.2 早期肠道微生物定植对代谢性疾病发生的影响

肠道微生物群落的基因多样性提供了很多宿主不具备的酶和生化代谢途径，能通过发酵宿主不能消化利用的营养物质，帮助宿主获得更多能量及利用底物。另外，肠道菌群的代谢产物-短链脂肪酸可作为信号分子，影响肠蠕动及营养素的吸收[17]，从而显著增加儿童超重和肥胖的风险[18-20]。

4.3 早期肠道微生物定植对宿主神经系统发育的影响

动物实验中通过检测小鼠的活动能力和焦虑行为，发现与无特定病原体小鼠相比，无菌小鼠表现出活动能力增加和焦虑行为减少。而当无菌小鼠具有正常肠道菌群时，它与无特定病原体小鼠的活动能力和焦虑行为一致。肠道细菌可能参与生命早期神经系统程序性发育的过程，早期接触肠道细菌会对个体的脑和行为模式产生持久的影响[21]。目前，常见的精神疾病如自闭症与肠道微生态的密切关系证实了肠脑循环的存在[16,22]。

5 问题与展望

除临床上短期足剂量抗生素的使用外，畜牧养殖业也在大量的使用抗生素以达到促进生长、防疫治疫、增加产量的目的。本研究回顾了大量文献资料，指出长期小剂量抗生素的暴露会影响新生儿肠道微生物定植，进而影响婴幼儿免疫系统、神经系统的建立及成熟、影响机体的代谢功能。但目前仍存在以下问题亟待解决：1)目前缺乏长期小剂量抗生素对孕产妇、婴幼儿等特殊人群影响的临床观察研究，仅限于动物实验。2)由于饮食环境多样且不断变化，对于何为长期低剂量抗生素的使用仍无定量标准。3)在社会大环境难以改变的情况下，是否存在有效的干预措施？尚需有效的前瞻性病例对照研究。4)肠道菌群的结构因人而异，其建立受多种因素的影响(如是否饲养宠物、生活环境等)，难以做到标准化研究，此为研究的一大困境。目前，随着真实世界研究证据等级的提升，此种研究手段可能是一种可行的替代方案。未来临床上应更加重视抗生素合理使用，重视长期小剂量抗生素暴露对孕产妇、新生儿的影响，及早发现并治疗新生儿可能由于肠道微生物定植异常所致的相关疾病，以促进孕产妇及新生儿健康。