炎症性肠病和脑—肠轴的相互作用机制研究进展*

厉越，韩昌鹏，高凌卉△

1 上海中医药大学岳阳临床医学院 上海 201203

2 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肛肠科 上海 200080

1 炎症性肠病的概念

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一类涉及异常免疫反应的肠道慢性复发性炎症，其主要类型包括溃疡性结肠炎（ulcerative coli⁃tis，UC）和克罗恩病（Crohn’s disease，CD），临床可表现为慢性腹泻、腹痛、便血等，其发病原因复杂，发病机制尚不明确，临床治疗存在效果差、易复发等问题，严重影响患者生活质量。流行病学资料[1]显示，IBD发病率在发展中国家发病率呈上升趋势，如我国、巴西、阿尔及利亚等；在发达国家渐趋平稳，但欧美国家仍为发病率较高地区。相关研究表明IBD发病率在我国呈上升趋势，预计到2025年我国IBD患者将达到150万人[2]。目前炎症性肠病发病机制尚不明确，随着对胃肠神经生理学研究的深入，最近围绕脑—肠轴探讨IBD发病机制成为一大热点，基于脑—肠轴进行的综合干预可能在炎症性肠病的治疗中发挥关键作用。

2 脑—肠轴的概念

脑—肠轴是神经系统和胃肠道之间进行沟通的双向信号调节系统，涉及自主神经系统、中枢神经系统、下丘脑—垂体—肾上腺轴、胃肠道反应和肠道微生物等。胃肠信息可通过交感神经、迷走神经等传递到中枢神经系统，胃肠信息到达中枢神经系统后，通过大脑相关区域进行整合，发出指令并通过交感神经和副交感神经等作用于外周器官，以反馈调节方式调节胃肠道运动、分泌、血流量等。

关于脑—肠轴的最早论述可见于1987年Wills等[3]的实验，该研究发现胃的运动和分泌与情绪有关，并提出胃和脑之间存在联系。后随着脑肠肽、P物质等的发现，对脑—肠轴的研究逐步深入。目前研究[4-5]已经证实肠道健康与情绪障碍、焦虑症、神经发育障碍等关系密切，胃肠道功能紊乱与精神心理因素密切相关。脑—肠轴在炎症性肠病的发病中发挥重要的调节作用。

3 脑—肠轴与炎症性肠病的相互作用机制

肠道与神经系统之间的信号调节作用在炎症性肠病的发病中发挥了关键作用。目前研究认为胃肠道与神经系统之间可通过多种途径进行双向信号传递，这其中主要包括自主神经系统（包括交感神经和迷走神经），神经内分泌系统【包括下丘脑—垂体—肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）以及促肾上腺皮质激素释放因子（corticotro⁃pin-releasing factor，CRF）系统】，局部肠神经系统和肠道菌群等，现将目前可能的作用机制论述如下。

3.1 交感神经

交感神经纤维从中枢神经系统发出后，沿动脉进入肠壁，其神经末梢可进入肌层、黏膜层以及肠道周围淋巴组织。

交感神经纤维可通过释放去甲肾上腺素、神经肽、ATP、腺苷等神经递质调节肠道运动、肠道分泌以及血管收缩舒张等活动。Straub等[6]的研究发现，交感神经释放的神经递质还可调节免疫细胞趋化运动，参与肠道屏障功能，其作为一种趋化物质，可诱导肠道巨噬细胞、单核细胞和神经末梢的聚集。而肠道炎症也可影响神经递质的释放、结合以及代谢等过程。

随后，Straub等[7]的动物实验表明，与健康小鼠相比，葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导的慢性肠炎小鼠肠黏膜和黏膜下的交感神经纤维大量减少。2006年Straub等[8]进一步研究了交感神经减少的原因，他们认为肠炎的炎性病灶处大量的巨噬细胞和成纤维细胞可分泌对交感神经纤维有高亲和力的神经排斥因子，对交感神经有抑制作用，从而使交感神经纤维大量减少。而在这之前，Dvorak等[9]通过在电子显微镜下观察克罗恩病和其他炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎）患者的肠黏膜组织切片，发现克罗恩病患者的组织切片存在广泛的交感神经的轴突坏死，其他患者组织切片无轴突坏死或者仅有涉及单个轴突的轻微坏死。这与Straub等的研究结果略有不同。

Kyösola等[10]的研究结果则与Straub等的研究结果截然相反，他们通过对比溃疡性结肠炎患者和健康人的直肠黏膜免疫荧光组化结果，发现溃疡性结肠炎患者炎症区域交感神经纤维明显增加，在使用交感神经阻断剂可乐定阻断交感神经后，患者的病情明显好转，疾病活动指数也降低。

关于交感神经在肠道炎症中的作用目前尚不明确。以上研究提示交感神经可通过多种途径调节肠道炎症，且交感神经在UC和CD中扮演的作用可能完全不同，交感神经在UC中可能具有双向调节作用，其具体作用机制尚需进一步的深入研究。

3.2 迷走神经

迷走神经首先可以通过释放乙酰胆碱发挥抗炎作用。Pavlov等[11]的研究发现，迷走神经传出纤维末梢释放的乙酰胆碱可通过作用于巨噬细胞表面的α7烟碱乙酰胆碱受体（a7nAChR），减少肠腔IL-1β、IL-6、TNF等促炎因子的释放，减轻机体对内毒素的反应并由此减缓炎症的发生。

迷走神经还可和脾脏联合发挥抗炎作用。由于脾脏是TNFa的主要来源，由来自于腹腔神经节的脾交感神经支配，因此Rosas-Ballina等[12]提出，迷走神经可以通过迷走—交感神经协同作用激活脾交感神经。他们发现乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）可以与脾交感神经突触后膜的a7nAChR结合，促进脾脏释放去甲肾上腺素，去甲肾上腺素与脾淋巴细胞的β2肾上腺素能受体结合，释放乙酰胆碱作用于脾巨噬细胞a7nAChR，从而抑制脾脏释放TNFa。

近期Han等[13]的动物实验发现迷走神经可通过调节小鼠的摄食行为来减轻肠道炎症反应。激活小鼠大脑右侧迷走神经感觉神经节，可促进小鼠摄食行为，并减轻肠道炎症反应。目前国外已出现通过刺激迷走神经的方式来减轻溃疡性结肠炎患者的症状，取得满意效果[14]。

此外，迷走神经可通过调节肠腔渗透性来参与肠道炎症的进展。Ghia等[15]的研究发现，切断迷走神经可增加肠腔渗透性，促进炎症的发生。他们使用DSS诱导小鼠产生结肠炎，结果表明，与健康小鼠相比，迷走神经切断小鼠的肠道炎症更加严重，且IL-1、IL-6、TNF水平明显增高，在进一步的实验中作者发现烟碱预处理的小鼠上述指标显著降低。

迷走神经还可通过间接调节肥大细胞和IgE的结合影响IBD的进程。人体肠壁富含大量肥大细胞，迷走神经可以激活肥大细胞与IgE结合，促使肥大细胞脱颗粒释放大量生物活性物质，加剧局部的炎性细胞浸润。

以上研究表明迷走神经可通过多种途径参与炎症性肠病的发病进程。目前国内尚无将迷走神经刺激法用于临床的报道，且相关人体研究数量较少，作为炎症性肠病的治疗方法证据还不充分。

3.3 神经内分泌系统

慢性精神压力对胃肠道的影响主要通过HPA轴和CRF信号系统实现[16]。肠腔细胞分泌的IL-1β、IL-6、TNF等可激活孤束核（nucleus of the solitary tract，NTS），孤束核可进一步传递信息并激活下丘脑—垂体—肾上腺轴。

相关研究[17]认为，尽管慢性精神压力状态不会直接引起克罗恩病和溃疡性结肠炎，但它会增加炎症性肠病的患病率，并加剧现有IBD症状。Konturek等[18]认为精神压力可导致肠道动力和功能的紊乱，肠道渗透性增加，内脏敏感性增加，肠黏膜血流减少等生理病理改变。

促肾上腺皮质激素释放因子作为HPA轴的主要调节因子，在炎症性肠病的调节中发挥重要作用。Tache等[19]认为长期慢性精神压力可通过CRF信号通路调节迷走神经传出纤维活动、交感神经活动和肾上腺髓质的活动，并最终影响肠道炎症的发展。

CRF在体内广泛分布，主要通过与CRF受体（corticotropin-releasing factor receptor）结合发挥生物学效应[20]。巨噬细胞、肠道上皮细胞、免疫细胞等能产生CRF，可明显促进巨噬细胞释放促炎因子，如TNFa、IL-6、IL-1β[21]。Im等[22]发现在CRF1受体缺失小鼠中，肠道炎症反应显著减少，而CRF2受体缺失小鼠中，肠道炎症反应明显增加，由此认为CRF1受体可促进肠道炎症，CRF2受体可抑制肠道炎症。Wood等[23]的研究也发现，使用CRF1拮抗剂可显著增加迷走神经活动，减少交感神经活动，由此认为CRF1拮抗剂可作为治疗自主神经紊乱导致的炎症性肠病的潜在方法。

近期Filaretova等[24]指出慢性精神压力状态导致的肾上腺皮质激素释放以及HPA轴的激活对肠道黏膜有保护作用。

神经内分泌系统主要介导慢性精神压力状态导致的肠道炎症反应，目前研究主要集中于下丘脑—垂体—肾上腺轴，但此轴受到多种因素的影响，和自主神经系统以及各种激素等联系密切，作用机制复杂，单一研究不能全面反映具体作用机制，缺乏全面、系统的人体神经内分泌系统研究。

3.4 肠神经系统

肠神经系统又称为“肠脑”，独立于中枢神经系统之外，又与其相互影响。肠神经系统有大量神经内分泌细胞，可通过释放多种神经递质发挥作用。肠道释放的神经递质主要有P物质、5-HT、谷氨酸等。当肠道神经末梢释放的神经递质扩散到周围组织并与相应的受体结合，即可影响附近的肌肉、上皮细胞、免疫细胞。

P物质广泛存在于中枢神经系统和外周组织中，肠道是体内P物质最丰富的来源之一，肠道平滑肌、肠道黏膜和黏膜下层以及多种免疫细胞等都可表达P物质[25]。P物质主要与NK-1受体结合发挥作用。DSS诱导的结肠炎小鼠外周血P物质含量明显增加，使用NK-1受体拮抗剂后，小鼠肠道炎症减轻，对DSS的致炎反应也减低[26]。在大鼠回肠贮袋—肛管吻合术模型中，NK-1受体在mRNA和蛋白质水平上均出现上调，并且在该模型中使用NK-1受体拮抗剂可抑制回肠贮袋炎症的发展[27]。Fiocchi等[28]认为肠道炎症期间NK-1受体上调可能与细胞因子表达增加有关。Sime⁃onidis等[29]的实验发现相关促炎因子IL-1β、TNFa可通过存在于人NK-1受体启动子区域的NK-κβ结合位点，增加NK-1受体的表达。

肠道嗜铬细胞可通过一系列刺激释放大量5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）[30]，作为极性分子，终止它的功能需要活性5-HT转运蛋白将其快速吸收到肠上皮细胞中，肠上皮细胞内的单胺氧化酶，将其转化为惰性的代谢产物5-羟吲哚乙酸，并通过尿液将其排出体外，炎症会抑制5-HT转运蛋白活性，并改变黏膜5-HT浓度，通常使得局部的5-HT水平上升。关于5-HT在IBD中的作用的研究数量有限，且研究结果相互矛盾。Magro等[31]的研究发现，当肠道出现明显炎症性溃疡时，肠道嗜铬细胞被破坏，数量减少，5-HT水平随之下降，但也有研究[32]指出肠道修复过程中肠嗜铬细胞增多，5-HT水平会增加。5-HT不仅可作为神经递质通过神经向大脑传递信息，因肠嗜铬细胞和神经缺乏紧密连接，其还可以作为一种紧密连接之外的补充，因此5-HT水平下降时，肠道和神经之间的联系会减弱[33]。

谷氨酸在最近的研究中被发现可作为脑—肠轴的重要神经递质。Kaelberer等[34]的研究发现肠道和大脑之间存在直接的突触联系，两者仅通过一个神经突触相连接，部分肠内分泌细胞通过分泌谷氨酸作为神经递质向大脑以毫秒级速度传递食物、营养等信息。肠道炎症出现时，肠道微环境发生改变，这种变化可通过谷氨酸进行快速传递。

肠道局部神经系统作为“第二大脑”，对肠道的影响涉及肠道运动、分泌、肠道屏障、肠道血流量和肠道渗透性等，主要通过神经递质发挥作用，但是肠道分泌的神经递质种类多，各种神经递质可单独或协同发挥作用，全面系统的研究费时费力，缺乏有效解决方法。

3.5 肠道菌群

肠道菌群与脑—肠轴形成的菌群—脑—肠轴在炎症性肠病的发病中发挥重要作用。临床使用双歧杆菌、酪酸梭菌等治疗胃肠道疾病已有多年时间。Osadchiy等[35]认为肠道菌群与脑的相互作用在胚胎时期即开始发育并持续到成年阶段。肠道菌群可影响大脑发育、神经形成，通过脑—肠轴与肠神经系统和中枢神经系统互动，可直接或间接影响多种神经递质的合成和分解代谢，如儿茶酚胺类、5-HT等[36]。Strandwitz[36]通过对比无菌（或使用过广谱抗生素的小鼠）小鼠与正常小鼠，发现缺少某些肠菌的小鼠会出现脑部功能受损，进而导致行为异常，补充此种肠菌后可改善脑功能，促进行为恢复正常，说明肠道菌群会影响认知与行为。

肠道菌群可通过影响肠神经系统改变IBD的进程。定植于肠道上皮细胞层的菌群可通过调节闭合蛋白、纽扣蛋白等的表达以及延缓细胞凋亡、抑制肠道病原体入侵等改变肠腔通透性，从而影响肠道上皮屏障[37]。肠道菌群分泌物还可参与肠道黏液屏障的形成，有助于黏液层的恢复。

肠道菌群还可以通过迷走神经和HPA轴对中枢神经系统产生影响。Lyte等[38]的动物实验表明，空肠弯曲杆菌可导致小鼠出现明显的焦虑反应。而焦虑状态又可通过HPA轴影响IBD的发展。枸橼酸杆菌及乳酸杆菌也可以产生类似的效应。

肠道菌群还可以分泌多种神经递质，如γ-氨基丁酸、5-HT、儿茶酚胺类物质以及组胺等。此类物质可通过传入神经传导到中枢神经系统，引起焦虑、抑郁等。

人体免疫系统和肠道微生物形成的共存的稳定微环境有赖于肠道菌群多样性的维持。研究[38]表明，肠道菌群的多样性越高，胃肠道微环境越稳定，对外界病原体的抵抗力越强。Falk等[39]认为肠道菌群可促进Th17细胞的成熟，并促进Th17细胞分泌白介素17以抵抗病原体，从而减轻局部炎症反应。

肠道菌群作为目前研究热点，其与中枢神经系统的作用日渐凸显。随着基因组学、代谢组学等方法的成熟，各类肠道菌群被发现可作用于多种器官系统，但肠道菌群的失调是炎症性肠病的继发改变还是其发病原因目前尚不清楚，还需要进一步的研究。

4 总结展望

炎症性肠病作为一种异常免疫性疾病，发病机制复杂，治疗效果不尽如人意。除传统治疗方法之外，出现了很多新的富有前景的治疗方法，如粪菌移植疗法、限制免疫细胞进入固有层、细胞因子阻断剂、上皮屏障修复疗法、益生元疗法等。但各种疗法均有不足之处，且治疗效果差异大。脑—肠轴在炎症性肠病的发病机制中发挥重要作用，目前越来越多的研究围绕脑—肠轴展开，探讨肠道健康和神经系统的联系，从脑—肠轴角度探讨炎症性肠病的发病机制，有望成为治疗炎症性肠病新的突破点。肠道与神经系统之间通过多种途径进行双向沟通交流，脑—肠轴的任一环节异常都会导致肠道结构和功能的紊乱，进而引起肠道疾病的发生。但目前的研究存在诸多矛盾之处，且缺乏大样本的人体研究，随着科学技术的进展，相信其作用机制会被更好地阐明。