后他汀时代动脉粥样硬化性心血管疾病患者降脂治疗的研究进展

黄惠萍， 王如兴， 羊镇宇

(南京医科大学附属无锡人民医院心内科， 江苏 无锡 214023)

随着生活水平的逐渐提高，动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的发生率逐年提高。动脉粥样硬化是ASCVD的基本发病机制，而血脂异常是动脉粥样硬化的重要危险因素，尤其以低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)最为重要。降低LDL-C可以逆转动脉粥样斑块，同时对于各种心血管事件均有益处。在降脂药物中，目前临床上应用较多的就是他汀类、依折麦布、前蛋白转换酶枯草溶菌素Kexin 9型(pre-protein converting enzyme sbutilis lysin Kexin 9，PCSK9)抑制剂、贝特类药物等。

1 他汀前时代

动物实验表明，用富含胆固醇饮食喂养兔可以诱发动脉粥样硬化病变，类似于人类动脉病变；流行病学调查发现胆固醇水平与ASCVD患者的发病率和死亡率紧密相关[1]。美国胆固醇教育计划成人治疗组第一次报告指南中对于胆固醇的干预措施十分有限，指出饮食疗法是降胆固醇治疗方法[2]。

Framingham研究[3]指出，动脉粥样硬化的危险因素有高胆固醇、高血压、吸烟、肥胖、糖尿病等，总胆固醇水平升高1%，冠心病危险性增加2%，明确指出胆固醇水平与冠心病的关系，提出了胆固醇学说。

2 他汀时代

自1987年首个被批准的洛伐他汀问世，他汀奠定了胆固醇治疗的基础，在降脂及冠心病的防治上取得了划时代的进步。他汀类药物是3-羟-3甲戊二酰辅酶A还原酶的竞争性抑制剂，抑制胆固醇的合成，使总胆固醇和LDL-C下降。

20世纪90年代，北欧辛伐他汀生存研究结果发表，证实了辛伐他汀不仅可以有效地降低胆固醇和LDL-C，还可以降低高危冠心病患者的死亡率和发生率，未增加非心血管病死亡率[4]。从其相关数据可以看出，辛伐他汀治疗可提高冠心病患者的生存率，产生早期疗效，又有长期获益。此研究打开了他汀时代的序幕，随后又有很多研究，如英国西苏格兰冠心病预防研究[5]、普伐他汀对缺血性心脏病长期干预试验[6]、胆固醇和冠心病复发事件试验[7]、美国空军得州冠状动脉粥样硬化预防试验[8]均证明了他汀能有效降低血脂水平，减少心血管事件的发生，从而奠定了他汀在冠心病一级、二级预防中的重要地位。

随着时代进步，血脂指南在不断更新。2007年中国成人血脂异常防治指南指出，对于极高危患者，包括急性冠状动脉综合征和缺血性心血管病合并糖尿病，其LDL-C目标值应<2.07 mmol/L，胆固醇<3.11 mmol/L[9]。2016年修订版中国成人血脂异常防治指南充分考虑到了我国的具体国情，扩大了极高危患者的人群，同时也将LDL-C目标值进一步下调， ASCVD患者LDL-C应<1.8 mmol/L，非高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)<2.6 mmol/L。首选他汀类降脂药物，以LDL-C为首要干预靶点均是Ⅰ类推荐，A级证据[10]。

我国冠心病患者在应用他汀类药物后，有一部分患者血脂仍未达标，或者由于种种原因患者不能耐受他汀治疗，往往需要强化降脂来达到目标LDL-C水平。但他汀类药物降低LDL-C疗效不具有线性量效关系，其剂量增加1倍，血脂水平仅在原有基础上下降6%，而且他汀剂量翻倍，会增加其不良反应的发生率[11]。

3 后他汀时代

3.1 贝特类药物

有证据表明，即使接受了最大耐受剂量的他汀类药物治疗，仍有残余心血管事件风险。2016年修订版中国成人血脂异常防治指南也指出三酰甘油是心血管事件的危险因素[10]。临床上对于降低三酰甘油最常见的就是贝特类药物。他汀类药物联合贝特类药物可进一步降低LDL-C、三酰甘油水平，同时升高HDL-C水平。贝特类药物是一种过氧化物酶增殖激活受体α的激动剂，调节脂蛋白脂酶的活性，从而降低三酰甘油水平，升高HDL-C水平[12]。

ACCORD研究[13]是一项对于2型糖尿病患者的血脂研究，共入选了5 518名受试者，分别在辛伐他汀的基础上加用非诺贝特和安慰剂，平均随访4.7年，观察心血管事件的风险。其结果显示非诺贝特组的LDL-C水平从2.59 mmol/L降至2.1 mmol/L，三酰甘油水平从1.85 mmol/L降至1.38 mmol/L，HDL-C水平从0.98 mmol/L升至1.07 mmol/L；安慰剂组LDL-C水平从2.61 mmol/L降至2.07 mmol/L，三酰甘油水平从1.81mmol/L降至1.63 mmol/L，HDL-C水平从0.99 mmol/L升至1.05 mmol/L。对于终点事件的发生情况来说，非诺贝特组为2.2%，安慰剂组2.4%。此研究结果显示他汀联合非诺贝特可降低LDL-C、三酰甘油水平，升高HDL-C水平，但其临床获益无明显增加。

一项荟萃分析指出与单独使用他汀类药物相比，他汀联合贝特类药物能显著降低总胆固醇、LDL-C、三酰甘油，升高HDL-C[14]。因此他汀联合贝特类药物可强化降脂，但其临床获益无明显增加，同时也要检测肝肾功能的不良反应。

2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议指出，ASCVD患者应用他汀类药物后，三酰甘油水平不达标时，可考虑在他汀类药物基础上联用非诺贝特[15]。

3.2 胆固醇吸收抑制剂

胆固醇吸收抑制剂的问世为ASCVD患者提供了一种新方法。选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识(2015)推荐，经常规剂量他汀治疗后不达标的患者可联用依折麦布(Ezetimibe)[16]。

依折麦布是目前已经上市的唯一一个胆固醇吸收抑制剂。它作用于小肠黏膜刷状缘上的特殊转运蛋白NPC1L1，抑制其生物活性，从而抑制肠黏膜吸收胆固醇。NPC1L1是一种高度糖基化的膜蛋白[17]。依折麦布与NPC1L1结合，抑制胆固醇的吸收，从而降低LDL-C水平。

机体内血浆胆固醇主要来源于肝脏合成、外周组织合成和食物吸收等，主要分为体内合成途径和肠道吸收途径。两种途径在机体内使得胆固醇来源处于动态平衡状态，一方受到抑制，另一方就会相应增强[18]。他汀类的降脂疗效主要是抑制体内胆固醇的合成，而依折麦布则是抑制肠道吸收胆固醇，所以，当两者联用时，可以同时抑制胆固醇的合成及吸收，从而产生了互补机制，进一步降低血脂水平。

SEAS研究[19]是对主动脉瓣狭窄患者进行的一项随机双盲试验，平均随访52.2个月，随机分为治疗组(40 mg辛伐他汀+10 mg依折麦布)和对照组(安慰剂)，结果表明虽然他汀+依折麦布不能降低主动脉事件的发生率，却可以减低心血管事件发生率。SHARP研究[20]是一项针对慢性肾病患者的大规模临床试验，按4 ∶ 4 ∶ 1分别给予20 mg辛伐他汀+10 mg依折麦布，安慰剂，20 mg依折麦布治疗，指出依折麦布与辛伐他汀联合治疗可以减少慢性肾病患者动脉粥样硬化事件的风险。

IMPROVE-IT研究[21]是第一项评估他汀联合依折麦布与辛伐他汀单药相比的临床获益的研究。该研究对18 144名急性冠脉综合征患者平均随访6年，随机分为联合组(辛伐他汀40 mg+依折麦布10 mg)和辛伐他汀单药组(40 mg)，研究结果指出，联合组LDL-C平均降至1.4 mmol/L，与辛伐他汀单药组1.8 mmol/L相比，联合治疗进一步降低LDL-C可达22%；与辛伐他汀单药组的主要终点事件34.7%的发生率相比，联合组7年主要终点事件发生率为32.7%，下降了5.8%(P=0.016)；单药组心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中事件发生率为22.4%，联合组为20.4%，下降了8.9%(P=0.003)；联合组和单药组的不良反应无明显差异；该研究更进一步确定了辛伐他汀联合依折麦布能够降低LDL-C和心血管事件，从而证明联合治疗的有效性和安全性。同时该研究指出LDL-C水平降至1.4 mmol/L时未增加其不良反应，甚至降至<0.79 mmol/L时，亦未增加其不良事件发生率，说明将LDL-C降至0.79 mmol/L可以让更多患者获益。为他汀联合依折麦布提供了循证医学证据。

3.3 PCSK9抑制剂

PCSK9参与调节低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)的表达，通过促进溶酶体对LDLR的消化作用降低了细胞表面LDLR的密度，进而导致LDL-C升高[22]。PCSK9抑制剂与PCSK9结合，抑制血液中PCSK9与LDLR结合，阻止PCSK9介导的LDLR的降解，使LDLR可重新循环至肝细胞表面，从而降低LDL-C水平。

目前有很多临床试验表明PCSK9抑制剂能有效降低LDL-C，同时指出在他汀基础上加用PCSK9抑制剂能有效降低心血管事件发生率。目前临床上对PCSK9抑制剂研究最多的是单克隆抗体治疗剂阿利西尤单抗(Alirocumab)和依洛尤单抗(Evolocumab)。阿利西尤单抗是一种全人源IgG1型单克隆抗体，皮下注射剂。ODYSSEY研究[23]指出，在他汀的基础上联合阿利西尤单抗的治疗能显著降低LDL-C，同时指出在接受他汀联合阿利西尤单抗治疗的患者中，其LDL-C<0.66 mmol/L和<0.39 mmol/L的不良事件的发生率基本相似，可以看出LDL-C水平<0.39 mmol/L的安全性依旧良好。依洛尤单抗是一种全人源IgG2型单克隆抗体。

FOURIER研究[24]是一项大型多中心研究，共纳入27 564例高风险ASCVD患者，评估依洛尤单抗的疗效及安全性。该研究在已经接受他汀治疗的基础上随机分为治疗组和安慰剂组，平均随访2.2年，研究结果表明，在他汀治疗的基础上，接受依洛尤单抗能进一步降低LDL-C，治疗组LDL-C从2.42 mmol/L降至0.79 mmol/L，降低了59%，并且能持续维持LDL-C在较低水平，安慰剂组LDL-C水平无变化，同时加用依洛尤单抗能显著降低心血管事件，安慰剂组主要终点事件发生率为11.3%，治疗组为9.8%，降低了13.3%。次要终点事件发生率分别为7.4%和5.9%，两组不良反应的发生率差异无统计学意义。随着时间的推移，治疗组较安慰剂组主要终点事件的发生率降幅趋于增加，从第一年的12%增加至第一年以后的19%，同样，两组次要终点事件的发生率相比，其降幅从第一年的16%增加至第一年之后的25%。从中可以看出依洛尤单抗的获益随着时间的延长不断增加。对于高风险的ASCVD患者来说，依洛尤单抗是一种可以有效降低LDL-C水平且安全性高的降脂药物，长期使用获益更大。在一项根据冠状动脉疾病的严重程度评价依洛尤单抗的临床获益研究报告中[25]，入选了22 351例患者，结果显示，无论最近一次心肌梗死的时间、心肌梗死次数或者是否存在冠脉多支病变，应用依洛尤单抗均可使LDL-C降低59%～61%。各亚组分析结果表明，对于心肌梗死发生在2年内的患者，应用依洛尤单抗使主要终点事件发生率降低20%(P<0.001)，而大于2年的则减少5%，次要终点事件发生率分别下降24%(P<0.001)和13%(P=0.04)；既往发生心肌梗死次数大于2次的与只有1次的相比，依洛尤单抗分别使其主要终点事件减少了18%(P=0.003)和8%(P=0.1)，次要终点事件发生率分别下降21%(P=0.006)和16%(P=0.008)；有多支血管病变的患者对比于无多支血管病变的患者，其主要终点事件的发生率分别减少了21%(P=0.001)和7%(P=0.14)，次要终点事件发生率分别下降30%(P<0.001)和11%(P=0.055)，从这三组数据分析，高风险的ASCVD患者其发生心血管事件的风险明显较高，应用依洛尤单抗后，其LDL-C降幅增加的同时心血管事件的发生率也明显降低。此研究也有其局限性，试验的持续时间较短，对于低危的ASCVD患者其降低LDL-C和心血管事件的获益未能观察到。但这几项研究均证实了PCSK9抑制剂降低LDL-C和减少心血管事件发生。PCSK9抑制剂的出现为临床达到更低LDL-C的目标提供了更多的选择。

2018年AHA/ACC指南再一次强调胆固醇原则，指出降低LDL-C可明显减低ASCVD患者风险[26]。此次指南的更新，更加细化了极高危人群，指出极高危人群包括多个严重的ASCVD事件史(近期急性冠脉综合征、心肌梗死病史、缺血性卒中病史、症状性外周动脉疾病)，或1次严重ASCVD事件合并多个高风险因素(年龄>65岁、杂合子型家族性高胆固醇血症、高血压、糖尿病、慢性肾功能不全、充血性心衰病史等)，对于极高危ASCVD患者提出其LDL-C水平应<1.8 mmol/L，推荐对于经最大强度他汀降LDL-C治疗仍不达标的极高危ASCVD患者，加用PCSK9抑制剂是合理的(Ⅱa类推荐，A级证据)。2019年ESC/EAS指南更加降低了对于极高危ASCVD患者LDL-C的靶目标值，建议其LDL-C靶目标水平应<1.4 mmol/L[27]。对于极高危患者的二级预防，其LDL-C水平应比基线降低≥50%且LDL-C水平<1.4 mmol/L(Ⅰ类推荐，A级证据)；对于极高危患者(家族性高胆固醇血症除外)的一级预防，建议LDL-C水平比基线降低≥50%且LDL-C水平<1.4 mmol/L(Ⅰ类推荐，C级证据)；已经接受最大耐受剂量他汀治疗的ASCVD患者，若2年内再发不良心血管事件(可与第一次事件不同)，可考虑将LDL-C降至<1.0 mmol/L(Ⅱb类推荐，B级证据)；对于高危患者，建议LDL-C水平比基线降低≥50%且LDL-C水平<1.8 mmol/L(Ⅰ类推荐，A级证据)；对于中危患者，建议LDL-C降至<2.6 mmol/L(Ⅱa类推荐，A级证据)；对于低危患者，建议LDL-C降至<3.0 mmol/L(Ⅱb类推荐，A级证据)。同时指出如果他汀类药物的最大耐受剂量仍未达到降脂目标，建议与依折麦布合用(Ⅰ类推荐，B级证据)，对于应用他汀类和依折麦布的最大耐受剂量后仍未达到目标的极高危ASCVD患者，建议与PCSK9抑制剂联用(Ⅰ类推荐，C级证据)。此次指南的更新更加提高了PCSK9抑制剂的地位，指出PCSK9抑制剂为强化降脂的Ⅰ类推荐。

4 小结

ASCVD是严重威胁人类健康的疾病之一，血脂异常是其重要的危险因素，降低LDL-C可以明显减少ASCVD的发病率和死亡率。他汀是ASCVD一级预防的基石，随着LDL-C靶目标值的下降，人类降低LDL-C水平的方法已然从单一他汀干预走向不同干预靶点药物联合治疗，以实现LDL-C低一点的目标，且在使LDL-C达标的同时也能避免他汀单药治疗的局限性，同时达到降低心血管事件的发生率。未来我们不难预见以他汀为基础，联合非他汀药物的降脂疗法必将成为ASCVD治疗的一种趋势。随着降脂指南的更新，LDL-C的靶目标值不断下降，我们对于LDL-C理想目标值的探索仍在路上。