胆红素吸附序贯血液净化疗法对肝癌术后肝衰竭患者的肝功能及凝血功能的影响

同 辉 李巧玲 胡晓周 张 燕

肝癌为全球恶性肿瘤发病率顺位第6名、病死率顺位第2名的常见肿瘤，且近年来发病率有所增高[1]。手术切除为肝癌临床治疗的重要手段之一，可有效延长肝癌患者生存期，改善临床预后[2]。然而，1.2%～32%的肝切除术患者术后出现最严重肝衰竭并发症，且死亡率高达1.6%～2.8%[3-4]。血浆置换为应用广泛的人工肝技术，可有效控制肝衰竭疾病进展，但仍存在血浆需求量大、过敏反应发生率高等局限性[5]。而胆红素吸附技术的开发和临床应用，有望解决序贯血液净化疗法的不足。本研究采用胆红素吸附联合序贯血液净化疗法治疗肝癌术后肝衰竭患者，旨在探讨其对患者肝功能及凝血功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年9月至2019年1月本院收治的44例行肝切除术治疗的原发性肝癌患者，所有患者均经病理检测证实，肝衰竭临床症状符合 2012年版肝衰竭诊治指南中肝衰竭诊断标准[6]，且排除：①合并严重糖尿病、高血压等心血管疾病者；②患血液系统或免疫系统疾病者；③合并其他恶性肿瘤者；④精神性疾病，治疗依从性差者；⑤妊娠期或哺乳期者。本研究经本院伦理委员会审批，将44例患者随机分成2组。对照组20例，男性13例，女性7例，年龄27～73岁，平均(53.4±9.5)岁；肝功能Child-pugh分级：A级12例，B级8例；肝脏切除部位：中肝9例，肝尾状叶6例，左半肝3例，右半肝2例；肝衰竭的分期：早期5例，中期12例，晚期3例；观察组24例，男性15例，女性9例，年龄25～75岁，平均(54.7±8.6)岁；肝功能Child-pugh分级：A级14例，B级10例；肝脏切除部位：中肝10例，肝尾状叶7例，左半肝4例，右半肝3例；肝衰竭的分期：早期6例，中期14例，晚期4例。2组患者性别、年龄、Child-pugh分级、肝脏切除部位、肝衰竭的分期等临床资料比较无明显差异(P>0.05)，本研究44例患者均签署同意书。

1.2 研究方法

2组患者均行常规的内科综合治疗。对照组患者给予序贯血液净化疗法治疗：选择HA330一次性使用树脂血液灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司生产)，采用经皮穿刺技术行股静脉穿刺置管，开辟血管通路；滴注肝素(常州千红生化制药股份有限公司，国药准字H32022088)行全身抗凝，首剂给予20～30 mg，随后追加约5 mg/h，设置血流速度为185～195 ml/min，每次治疗时间为2 h，第1天治疗2次，第2～3天均治疗1次；灌流间歇采用床旁血液滤过机(德国贝朗公司生产)给予患者床边连续性肾脏替代治疗，并以Diacap Acute滤器(德国贝朗公司生产)做透析器，选择CVVH模式；血流量设置为185～195 ml/min，血浆置换量为1 800 ml/h，根据患者实际输入液体量及尿液量，调整超滤量0～100 ml/h。

观察组在对照组的治疗基础上联合胆红素吸附治疗。胆红素吸附操作具体步骤为：连接机器管路，先采用肝素盐水1 000 ml冲洗管路20 min，再以生理盐水1 000 ml继续冲洗。吸附治疗前30 min滴注低分子肝素(南京健友生化制药股份有限公司，国药准字H20153024) 抗凝，肝素具体用量以患者凝血酶原活动度(PTA)进行调整，参照：PTA<20% 零肝素用量； 20%≤PTA<40%者，肝素用量20～40 U/kg；PTA≥40%者，肝素用量40～60 U/kg；动脉血液经血浆分离器(德国贝朗生产，型号：Haemoselect L0.5)分离血浆，再通过一次性阴离子树脂吸附柱(廊坊市爱尔血液净化器材厂，型号：AR-350) 吸附后灌入静脉端空气收集室重新输入体内。血浆分离速度设置为20～30 ml/min，血流量设置为100～150 ml/min。吸附治疗时间为4 h/次，2 h更换树脂灌流器。

1.3 观察指标

采集所有患者治疗前及治疗后第2天静脉血液，检测血液中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBil)、凝血酶原活动度(PTA)、凝血因子X及血小板等指标水平，并观察30天内2组患者过敏反应、置管出血、感染、凝血、低血压等并发症发生情况。

1.4 统计学方法

本研究采用 SPSS 20.0 进行数据分析，AST、ALT、TBil、凝血酶原活动度、凝血因子X、血小板等资料以均值±方差(±s)表示，采用t检验；并发症发生情况以%表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者肝功能指标变化情况比较

治疗前，2组患者AST、ALT、TBil等肝功能指标水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者各肝功能指标水平较治疗前均呈显著降低(对照组：t=4.351、6.345、5.034，P=0.034、0.042、0.028；观察组：t=9.354、7.325、5.315，P=0.024、0.010、0.014)；组间比较发现，治疗后观察组患者AST、ALT、TBil水平均明显低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者治疗前后肝功能指标检测结果比较(±s)

表1 2组患者治疗前后肝功能指标检测结果比较(±s)

组别AST/(U·l-1)治疗前治疗后ALT/(U·l-1)治疗前治疗后TBil/(μmol·l-1)治疗前治疗后对照组(n=20)374.56±80.23195.14±19.25∗276.85±58.32112.37±17.50∗414.36±99.23305.36±35.41∗观察组(n=24)398.25±65.38112.41±17.26∗301.48±80.6276.85±25.34∗420.41±87.86198.46±29.52∗t2.0545.6371.6239.6342.0375.617P0.6250.0140.12800.2840.023

注：*为本组治疗后与治疗前比较，P<0.05。

2.2 2组患者凝血指标变化情况比较

治疗前，2组患者凝血酶原活动度、凝血因子X、血小板等指标比较均无统计学差异(P>0.05)。治疗后，对照组患者凝血酶原活动度、凝血因子X、血小板水平较治疗前显著增高(t=4.351、5.164、7.325，P=0.024、0.037、0.016)；而观察组各指标有所增加，但治疗前后比较无明显差异(t=1.243、2.031、1.735，P=0.364、0.294、0.624)。2组治疗后凝血酶原活动度、凝血因子X、血小板比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 2组患者治疗前后凝血功能指标检测结果比较(±s)

表2 2组患者治疗前后凝血功能指标检测结果比较(±s)

组别凝血酶原活动度/%治疗前治疗后凝血因子X/%治疗前治疗后血小板(×109/l)治疗前治疗后对照组(n=20)42.24±14.3755.55±11.45∗59.84±12.7278.05±12.24∗153.42±14.47167.54±21.15∗观察组(n=24)41.84±15.3446.04±12.4759.54±14.2565.64±11.67149.87±13.53154.37±15.46t3.6421.6242.3643.1262.3083.064P0.2740.1940.3560.4250.5140.294

注：*为本组治疗后与治疗前比较，P<0.05。

2.3 2组患者不良反应发生情况比较

观察组过敏反应、置管出血、感染、凝血、低血压等并发症总发生率为12.5%(3/24)，明显低于对照组的33.33%(8/20)，差异有统计学意义(χ2=4.264，P=0.033)，见表3。

表3 2组患者不良反应发生情况比较(例，%)

3 讨论

目前，肝切除术为原发性肝癌临床治疗的首选方案，可有效控制病情发展，疗效确切。但诸多研究发现[7]，肝癌肝切除术后易导致肝功能衰竭的发生，而合并肝硬化及门静脉高压患者术后肝功能衰竭发病风险更高。统计显示[8-9]，肝功能衰竭是导致肝癌切除术后病死率增高的重要危险因素，其致死率最高可达35%，肝癌切除术后肝衰竭已成为临床亟待解决的问题。随着医学技术的不断革新，人工肝支持系统成为肝衰竭治疗的有效途径，血液置换已广泛应用于人工肝支持治疗，取得了显著临床效果，但血液置换血浆需求量大及血浆过敏反应发生率高等在一定程度上制约了血液置换的临床应用。而胆红素吸附联合血浆置换的应用为肝衰竭的治疗提供了新方法。

肝癌切除术后并发肝衰竭后，患者肝脏排毒、合成等正常功能减慢，机体积聚大量有毒物质及炎性介质，严重影响肝功能和凝血功能。因此，肝衰竭发生后临床治疗以清除血液中过度释放的炎性介质及毒素、纠正内环境紊乱、保肝、抗炎为主。序贯血液净化可有效清除血液中多种毒素，同时补充凝血因子维持正常凝血功能、调节免疫等作用。研究发现[10]，肝衰竭患者行序贯血液净化治疗后总胆红素及炎症细胞因子可有效降低至50%以下，且可使血液凝血因子水平增高，同时改善肝功能及凝血功能。胆红素吸附技术是采用树脂吸附剂对毒素吸附能力强的特性，降低血液中的胆红素水平，并对其他的细胞因子亦具有良好的清除效果。研究证实[11]，单根吸附柱可有效降低血浆总胆红素约29%，同时，有研究发现[12]，胆红素吸附技术树脂柱可与白蛋白竞争性吸附胆红素，树脂柱可将与血浆白蛋白结合的胆红素分离并吸附，且不损失血液中白蛋白含量。本研究结果显示，治疗后，2组患者AST、ALT、TBil等肝功能指标水平较治疗前均呈显著降低；组间比较发现，治疗后观察组患者AST、ALT、TBil水平均明显低于对照组，与文献报道结果一致。提示胆红素吸附序贯血液净化疗法可有效改善肝切除术后肝衰竭患者的肝功能。研究证实[13]，血AST、ALT、TBil水平对干细胞损伤严重程度的判断具有重要意义，通过检测血液血AST、ALT、TBil水平可准确反映肝功能情况。2组患者治疗前，AST、ALT、TBil水平均高于文献报道正常人水平[14]，给予单纯吸附序贯血液净化或胆红素吸附序贯血液净化治疗后，2组肝功能均得到明显改善，但胆红素吸附治疗在加强对胆红素、细胞因子、毒素吸附的作用，因此，胆红素吸附序贯血液净化治疗对肝功能的改善作用更加显著。同时，本研究对2组患者凝血功能的检测发现，治疗前，2组患者凝血酶原活动度、凝血因子X、血小板等指标比较均无统计学意义，且各凝血指标均高于文献报道正常人群水平[15]；治疗后，对照组患者凝血酶原活动度、凝血因子X、血小板水平较治疗前显著增高，而观察组各指标有所增加，但治疗前后比较无明显差异，2组治疗后凝血酶原活动度、凝血因子X、血小板比较差异均无统计学意义(P>0.05)。提示，单纯吸附序贯血液净化治疗与胆红素吸附序贯血液净化治疗对患者凝血功能的改善作用相近。

另外，本研究在肝衰竭患者接受胆红素吸附序贯血液净化治疗的同时，围绕不同治疗为观察组患者实施了针对性护理。在治疗开展前，在B超引导下行颈静脉导管置管，并以肝素钠封管处理，并密切注意置管部位皮下是否出血；治疗中，完成床旁透析与患者管道连接，并注入肝素纳，并采集所有患者血液，检查血常规及肝功能；治疗后注射5 ml鱼精蛋白至生理盐水中，摇匀后注入动、静脉管路，并以肝钠素进行封管，为下次治疗做准备，同时采集患者血液行血常规、肝功能检测；另外，本研究对所有患者进行了饮食干预，指导患者行胆红素吸附或序贯血液净化后限制饮食量，避免肝脏负荷过重。在治疗和护理后，研究结果显示，观察组出现过敏反应、置管出血、感染、凝血、低血压等并发症总发生率明显低于对照组，提示胆红素吸附序贯血液净化疗法过程中，进行有效的管道管理，对肝衰竭患者病情及生命体征进行密切关注，可有效降低并发症的发生率。

综上所述，胆红素吸附序贯血液净化疗法可有效改善肝癌术后肝衰竭患者的肝功能及凝血功能，降低并发症发生率，值得临床推广。