血清学CA724、CA125检测联合ROMA值在卵巢癌诊断中的价值1

郭 融，蔡钰峰，王茂淮，张慧娟

(赣南医学院第一附属医院：1.妇产科；2.检验科，江西赣州 341000)

卵巢癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，发病率较高，仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，但病死率最高，具体发病机制目前仍不明确[1]。卵巢癌患者早期诊断较为困难，其起病隐匿，症状不典型，进展迅速，盆腹腔种植转移早，2/3的患者就诊时已处于晚期，晚期患者预后极差，总体5年生存率低(20%～30%)，难以有效治疗[2]。目前，卵巢恶性肿瘤的最佳治疗方式为肿瘤细胞减灭术联合术后化学治疗，卵巢癌早期患者的预后相较于晚期患者具有明显的优越性，5年生存率从Ⅰ期或Ⅱ期(80%～93%)降低至Ⅲ期或Ⅳ期(<30%)，选择适当的治疗时机对患者的预后相当重要[3]，如何在早期诊断卵巢恶性肿瘤是提高患者生存率和生活质量的关键。

为了能更精确地检测卵巢癌早期患者，大量学者对患者血液中肿瘤标志物进行了研究，并提出使用肿瘤标志物可以提高卵巢癌患者的诊断效率[4-6]。在临床应用中发现，单项肿瘤标志物对卵巢癌和卵巢良性病变的鉴别诊断有局限性，通过对不同生物学来源的卵巢癌肿瘤标志物联合应用可以弥补其单独应用的缺陷[6-7]，本研究旨在探讨血清糖类抗原(CA)724、CA125检测联合ROMA值在诊断卵巢癌患者中的临床价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 采用回顾性分析，收集2017年10月至2018年7月在赣南医学院第一附属医院就诊的患者及同期的受检者共216例为研究对象。包括卵巢恶性肿瘤患者(卵巢癌组)63例，平均年龄(49.06±13.86)岁；卵巢良性肿瘤患者(卵巢良性肿瘤组)72例，平均年龄(47.00±12.68)岁；与卵巢无关其他原因入院患者(对照组)71例，平均年龄(45.63±11.44)岁。3组的年龄构成差异无统计学意义(P>0.05)。全部患者均经过病理学诊断证实。本研究中患者的绝经标准为：(1)年龄≥50岁；(2)年龄<50岁，自然闭经≥12个月。本研究经本院伦理委员会通过。

1.2标本的收集 采集研究对象清晨空腹肘静脉血5 mL，待血液室温自然凝固，经4 000 r/min离心10 min后吸取血清待测。

1.3检测方法与试剂 采用罗氏 Modular E600电化学发光方法检测血清CA724、CA125和人附睾蛋白4(HE4)水平，操作需严格按照说明书进行。CA724、CA125和HE4试剂盒参考区间分别为0～6.9 ng/mL，0～35 U/mL 和0～140 pmol/mL。运用HE4和CA125的检测值计算出卵巢癌风险预测模型的ROMA值，计算公式如下:绝经前预测指数(I)=-12.023 8×LN(HE4)+0.062 6×LN(CA125)；绝经后预测指数(PI)=-8.09+1.04×LN(HE4)+0.732×LN(CA125)；其中LN表示自然对数，ROMA值=exp(PI)/[I+exp(PI)]×100；计算后患者ROMA值评价标准为：特异度75%时，绝经前女性的ROMA值>11.4%表示该患者患卵巢癌风险高；绝经后女性ROMA值>29.9%表示该患者患卵巢癌风险高。

1.4观察指标 通过计算各项指标及联合检测指标对诊断卵巢癌的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值等，绘制受试者工作曲线(ROC曲线)对联合检测在卵巢癌中的诊断价值进行评价。

2 结 果

2.1患者年龄与绝经状态在3组间的比较 卵巢癌组、良性肿瘤组及对照组患者年龄构成比和绝经状态比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同组别患者年龄及绝经状态的比较

2.2血清CA724、CA125检测结果及ROMA值在3组间的比较 卵巢癌组中血清CA724、CA125、ROMA值均明显高于卵巢良性肿瘤组(P<0.05)；卵巢癌组血清CA724、CA125及ROMA值均明显升高(P<0.001)；卵巢良性肿瘤组血清CA125水平明显高于对照组(P<0.001)，CA724水平及ROMA值相比,两组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 血清CA125、CA724检测结果及ROMA值计算结果在3组间的比较

注：卵巢癌组与卵巢良性囊肿比较，aP<0.05；卵巢癌组与对照组比较,bP<0.05；卵巢良性肿瘤和对照组比较,cP<0.05。

2.3血清CA125、CA724水平、ROMA值单独及联合检测诊断卵巢癌的效能评价 以卵巢良性肿瘤组及对照组为对比参照，诊断卵巢恶性肿瘤的灵敏度、特异度、假阴性率及假阳性率的结果显示，三者联合检测卵巢癌灵敏度最高，CA724单独检测特异度最高，见表3。

表3 血清CA724、CA125、ROMA值及联合检测在卵巢癌诊断中的效能评价(%)

2.4血清CA724、CA125、ROMA值单独及三者联合检测ROC曲线下面积(AUC)比较 以对照组与卵巢良性肿瘤组为对比参照，绘制ROC曲线，计算不同肿瘤标志物AUC来判断其诊断价值的大小。CA724、CA125、ROMA值、CA125+CA724、CA724+ROMA值、CA125+ROMA值、CA724+CA125+ROMA 值联合检测的 AUC分别为0.801、0.630、0.735、0.831、0.875、0.787、0.893。其中三者联合检测AUC最高；单项指标检测中，CA724指标AUC最高，见图1。

2.5相关性分析 将卵巢癌组、卵巢良性肿瘤组及对照组与血清CA724、CA125、ROMA值分别进行相关性分析，结果显示卵巢癌、卵巢良性肿瘤及对照组与血清CA724水平呈显著正相关(P<0.05),与血清CA125水平呈显著正相关(P<0.05),与血清ROMA值呈显著正相关(P<0.05)。

图1 血清CA724、CA125、ROMA值单独和联合检测指标的ROC曲线

3 讨 论

卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌[1]，但病死率却最高。早期卵巢癌患者生存率高，可达90%，但因其发病隐匿、进展迅速，且早期卵巢癌的临床症状并不明显，容易漏诊，使其易于扩散及转移，故70%～80%的卵巢癌患者待确定诊断时已是晚期，生存率仅为20%～30%[2]。故提高卵巢癌患者的早期诊断率对提高患者生存率及改善预后有重要意义[3]。

CA125是一种由体腔上皮细胞分泌的跨膜高分子糖蛋白，因其对卵巢癌患者的诊断意义明确，已被广泛用于卵巢癌的临床诊断和术后风险预测，是目前临床上应用最多的卵巢癌血清标志物[8]，近年来也开始应用于早期卵巢癌患者的辅助诊断[9]。MEDEIROS等[10]研究结果显示，CA125对卵巢癌患者筛查的灵敏度和特异度分别为80%、75%，但在健康妇女、良性卵巢肿瘤和其他非卵巢相关良性疾病的女性患者体内也检测到血清CA125水平升高[3]，故假阳性率偏高。由于卵巢癌患者组织的生物学多样性，体内常检测到多种肿瘤标志物的表达同时升高，不同的肿瘤标志物表达水平差异较大[11]，导致CA125测定卵巢癌的灵敏度有限，易发生漏诊，且对早期卵巢癌诊断的灵敏度和特异度均不高[12]。即单纯使用CA125作为卵巢癌的标志物假阴性率和假阳性率都偏高。此时，应用CA125与其他肿瘤标志物联合检测，以补充单一肿瘤标志物检测的局限性，对于更早诊断及发现卵巢癌显得尤为重要[13]。

CA724在健康人群的绝大多数组织中不表达，而在结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌组织中出现强表达[14]。因CA724在卵巢癌中表达特异度较高，特别是在黏液性卵巢癌患者的组织中有较高的表达,现在也较为广泛地用于卵巢癌的早期诊断[15]。吴能龙等[16]的研究结果表明，CA724在卵巢癌患者检测中特异度较高，为92%。本研究结果显示,在CA724、CA125及ROMA值3项肿瘤标志物单独检测卵巢癌患者过程中，CA724的特异度最高，假阳性率最低，大幅度降低了卵巢癌的漏诊率。朱振宁等[17]的研究发现，CA724在诊断卵巢癌时的灵敏度和特异度分别为23%、95%，灵敏度较低。为解决其灵敏度低的问题，在临床实践中多项肿瘤标志物常联合应用，有助于提高卵巢癌患者的诊断率[18]。BIAN等[19]在研究中指出，应用CA724与癌胚抗原联合检测，可以显著提高卵巢癌组诊断的阳性率。而采用CA724、HE4及CA125三项联合检测，灵敏度则大幅提升，减少了卵巢癌患者的漏诊率[20]。故CA724与CA125联合检测既可弥补CA125检测卵巢癌患者特异度低的不足，又可以提高CA724检测的灵敏度。

近年来，研究提示ROMA值可以有效地评估盆腹腔肿瘤的患者患上皮性卵巢癌的风险[7]，本研究表明，ROMA值在卵巢癌患者诊断中特异度较高，ROMA值与其他卵巢癌肿瘤标志物联合检测可以进一步提高卵巢癌患者的诊断率。

本研究发现，在恶性卵巢肿瘤中CA724、CA125水平及ROMA值3个指标均高表达，其中CA125水平最高；而CA724预测腹盆腔肿块良恶性的灵敏度、特异度和阳性似然比值最高，分别为73.43%、87.71%、5.52；ROMA值预测腹盆腔肿块恶性的特异度较高，为81.11%。为了获得更高的灵敏度，研究采用CA724+CA125+ROMA值联合检测，其灵敏度为89.06%，漏诊率为10.9%，可以较好地区分卵巢恶性肿瘤患者。为了进一步判断CA724、CAl25和ROMA值三者联合检测诊断卵巢癌的诊断效率，以卵巢良性肿瘤组和对照组为参照对象，分别绘制CA724+CA125+ROMA值、CA724+CA125、CA724+ROMA值、CA125+ROMA值、CA724单独、CA125单独及ROMA值单独指标的ROC曲线，6项检测指标中CA724+CA125+ROMA值联合检测的AUC最高。

4 结 论

本研究采用CA724、CA125及ROMA值三者联合检测，提高卵巢癌患者的阳性检出率及特异度，降低漏诊率，是一组较科学、合理的肿瘤标志物检测群。在临床工作中能够帮助临床医生更准确地评估患者罹患卵巢癌的风险。然而，本研究属于回顾性分析，由于研究者水平及研究数据来源于一个中心的回顾数据，受研究时间短、样本量较小等因素的影响，可能会对研究结果造成偏差，还有待进一步多中心、大样本的研究加以验证。