血清胱抑素C及NT-proBNP与慢性心力衰竭患者疾病严重程度及预后相关性研究

湛 勇 王 爽

重庆市云阳县人民医院老年医学科 404500

慢性心力衰竭(Chornic heart failure，CHF)是各种心血管疾病进展的最后阶段，随着人口老龄化和冠心病发病率的升高，CHF的发病率也呈逐渐上升之势[1]。早期诊断和治疗CHF对改善患者预后的意义重大。氨基末端-B型脑钠肽前体(N-terminal proB-type natriuretic peptide，NT-proBNP)是心力衰竭有效的生物标志物，因具有稳定性好和半衰期长等特点而备受关注。NT-proBNP在评估CHF严重程度和预后方面有重要价值[2]。血清胱抑素C(Cystatin C，CysC)是半胱氨酸蛋白酶竞争性抑制剂家族成员之一，在组织中表达稳定、检测方便，且灵敏度较高[3]。既往有研究发现，血清中CysC和NT-proBNP的表达水平呈正相关，并且均与心功能分级有关[4-5]。由此可见，CysC对CHF严重程度的评估有重要价值。既往关于CysC和NT-proBNP评价CHF患者预后价值的报道已有不少，但是存在随访时间短、未进行联合检测等局限性。本研究旨在分析CysC和NT-proBNP对CHF病情严重程度的判断价值，及二者联合检测评估患者预后的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月—2017年7月本院收治的CHF患者143例为研究对象，其中男79例，女64例；年龄56～71岁，平均年龄(65.38±5.39)岁。纳入标准：(1)符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[6]中CHF的诊断标准；(2)年龄≥18岁；(3)首次因CHF入院治疗。排除标准：(1)先天性心脏病；(2)急性冠脉综合征；(3)癌症；(4)严重的心、肝、肾等脏器功能不全。根据NYHA心功能分级，将患者分为重度组(NYHAⅢ～Ⅳ级，n=59)和轻度组(NYHAⅠ～Ⅱ级，n=84)。本研究已经过本院伦理委员会批准，患者均知情和同意。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 采集患者入院时及治疗第1、3、6和12个月时晨起空腹肘静脉血5ml，2 500r/min离心15min，分离血清，于-70℃下保存。用AEROSET 2000全自动化学分析仪(美国雅培)检测血清CysC水平，试剂盒购于北京利德曼有限公司；用干式荧光定量分析仪(上海真康医疗科技有限公司)检测NT-proBNP水平，试剂购于加拿大瑞邦生物医学有限公司。

1.3 随访 采用门诊随诊和电话随访的方式，对所有患者进行为期1年的随访，随访间隔为2个月。随访终点为出院后1年或患者因各种原因死亡。比较两组患者的生存率，根据预后情况将患者分为存活组和死亡组。

2 结果

2.1 两组CysC和NT-proBNP水平的变化 重复测量方差分析结果显示，随着时间延长，重度组和轻度组CysC、NT-proBNP水平均明显下降(P<0.05)。在入院时及治疗第1个月、3个月、6个月和12个月时，重度组CysC、NT-proBNP水平均高于轻度组(P<0.05)，见表2。

表2 两组CysC和NT-proBNP水平比较

注：*为与轻度组比较，P<0.05。

2.2 两组预后比较 随访12个月时，143例患者均达到随访终点，随访率为100%。其中29例患者死亡，死因为：急性心力衰竭10例、急性心肌梗死9例、心源性猝死5例、多器官功能衰竭5例。重度组的生存率为64.41%(38/59)，明显低于轻度组的90.48%(76/84)，差异有统计学意义(χ2=14.569，P<0.001)。死亡组入院时NT-proBNP和CysC浓度分别为(1 353.29±142.39)ng/L和(3.61±0.35)mg/L，明显高于存活组的(1 198.29±201.72)ng/L和(3.18±0.75)mg/L(P<0.05)。

2.3 多元Logistic回归模型分析影响预后的因素 以CHF生存情况作为因变量，将年龄、体质指数、入院时血糖、总胆固醇、甘油三酯、白蛋白、肌酐、CysC和NT-proBNP水平作为自变量，多元Logistic回归分析结果显示，年龄、CysC和NT-proBNP是CHF患者死亡的危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 多元Logistic回归模型分析影响CHF患者预后的因素

2.4 CysC和NT-proBNP及二者联合预测CHF患者死亡的ROC曲线分析 CysC≥3.21mg/L预测CHF患者死亡的灵敏度和特异度为74.36%和59.35%，NT-proBNP≥1 298.63ng/L预测CHF患者死亡的灵敏度和特异度为70.39%和68.23%，联合检测可使灵敏度和特异度提高至78.36%和70.39%，见表4。

表4 CysC、NT-proBNP及二者联合预测CHF患者死亡的ROC曲线分析

3 讨论

由于病情复杂、影响因素较多，临床上CHF病情程度和预后的评估较为复杂[7]。寻找有效的生物学标志物对CHF诊治非常重要。本研究发现，血清CysC和NT-proBNP与CHF病情严重程度和预后密切相关。

NT-proBNP是临床上应用最为广泛的心衰标志物，具有半衰期长、个体变异性小和体外稳定等优点[8]。既往研究发现，NT-proBNP可以客观地评价CHF严重程度，随着NYHA分级增加，NT-proBNP逐渐升高；NYHA Ⅱ级患者NT-proBNP浓度较Ⅰ级患者高5倍；Ⅲ级患者比Ⅰ级患者高100倍；Ⅳ级患者比Ⅰ级患者高250倍[9]。本研究也发现，随着CHF患者NYHA分级升高，血清NT-proBNP浓度逐渐升高。在预后方面，有研究显示，NT-proBNP比左心室射血分数能更好地评价左室收缩功能不全的症状性CHF患者的死亡和心源性并发症[8]。本研究中，NT-proBNP预测CHF患者1年死亡率的灵敏度和特异度分别达到70.39%和68.23%。心脏和肾脏之间存在着复杂的双向联系，肾功能指标常被间接用作心血管疾病的标志物。CysC是分子量为13.3×103的非糖基化蛋白，是评估肾小球滤过率的理想标志物[10]。近年来，越来越多的研究显示CysC与CHF的发生和发展有关[11-12]，并且CysC可以预测CHF患者全因死亡率和再入院率[13]。与NT-proBNP类似的是，CysC可以较好地评估CHF患者的心功能和左室重构[14]。本研究发现，CysC与CHF患者的病情严重程度有关，并且对预测患者的预后有一定价值。付元元等发现，血清中CysC和NT-proBNP的表达水平呈正相关，并且均与心功能分级有关[4]。

NT-proBNP评价CHF患者预后的价值既往已有报道，但是很少有研究将二者联合以评价患者的预后情况。本研究首先采用多元Logistic回归模型证实了CysC和NT-proBNP是影响患者死亡的独立危险因素，随后采用ROC曲线分析法，结果显示CysC联合NT-proBNP检测预测CHF患者1年死亡率的灵敏度和特异度达到78.36%和70.39%。

本研究的局限性为：(1)在探讨CHF患者血清CysC和NT-proBNP水平变化时，未设置健康对照组。但是既往已有大量研究证实，CHF患者血清CysC和NT-proBNP水平高于健康人。(2)本研究样本量相对较小，未来需要扩大样本量进行深入研究。(3)本研究未对肾脏相关指标进行分析。

综上所述，血清CysC和NT-proBNP水平与CHF病情严重程度有关，并且对预测患者1年内死亡率有一定价值，二者联合检测可以提高预测价值。