具有U型剂量响应化学物质累计风险评价方法研究——以饮用水氟为例

何纳轮，安伟，杨敏

1. 中国科学院生态环境研究中心环境水质学国家重点实验室，北京 100085 2. 中国科学院大学，北京 100049

化学物质U型毒性响应通常是指某一种物质对人体是必需，浓度过低和过高都会引起身体的不良响应。通常U型曲线在低浓度和高浓度区各存在一个安全阈值，因此，导致传统风险评价方法[1]中的商值方法和累计概率方法都会出现无法解释的矛盾。事实上，U型毒性响应曲线在低剂量和高剂量2个区域是截然不同的毒性机理，因此危害终点也不同。氟是人体必需的一种化学元素，具有典型U型毒性响应。适量的氟对人体钙和磷的吸收有很大帮助，有利于骨钙的沉积并加速骨骼的形成，增强牙齿的抗龋能力[2]。缺氟则容易导致龋齿病的发生。与之相对应，高氟容易产生氟斑牙，严重时可引发氟骨症[3]。然而需要注意的是龋齿和氟斑牙是不同类型的疾病，症状不具备可加性，无法直接进行风险计算。近些年，为解决不同疾病症状之间的可加性问题，世界卫生组织(WHO)和世界银行推荐了伤残调整寿命年(disability adjusted life years, DALYs)作为风险评价的终点进行风险比较[4]。因此，该方法为本研究依据化学物质的U型毒性响应曲线进行风险累计定量提供了参考。

氟是我国地方病的重要成因，饮用水是人体氟摄入的主要途径[5]。由于我国各地区饮用水中的氟含量不同，导致相关疾病发病率也不尽相同[6]。本文调研了近40年来我国饮用水中氟浓度和相关疾病发病率的文献，使用回归分析中的Pre-pool方法，分别构建了低浓度下饮用水氟浓度-龋齿患病率剂量效应曲线，以及高浓度下饮用水氟浓度-氟斑牙患病率剂量效应曲线。同时，采用DALYs作为风险终点，根据全国重点城市的自来水厂出厂水氟浓度的检测结果进行暴露评估，完成了饮用水中氟元素浓度对人体健康影响的U型剂量效应曲线，最终，对饮用水中氟元素对人体健康影响进行了累计风险评估。

1 材料与方法(Materials and methods)

1.1 饮用水中氟元素浓度分布的计算

饮用水中氟元素浓度数据来源于2008—2018年我国部分地区自来水厂出厂水的检测结果，共91个自来水厂的263组数据。

使用Excel软件对数据进行统计，绘制饮用水氟元素浓度的频率分布图，并计算出累计概率分布，使用Matlab软件进行拟合分布，得出最佳的概率密度分布函数。

1.2 U型剂量效应曲线关系的计算

获取了我国近40年来的文献，对于其中有关饮用水氟浓度-龋齿患病率和水氟浓度-氟斑牙患病率的文献，针对文献中的调查人数、水氟浓度和水氟浓度对应的患病率进行了统计，绘出水氟浓度-患病率气泡图。

使用Matlab软件回归分析中的Pre-pool方法，获得最合适的水氟浓度-患病率的剂量效应曲线关系，数据的预处理参照潘申龄等[7]的相关计算方法。

1.3 伤残调整寿命年的计算

DALYs是指从发病到死亡所损失的全部健康寿命年，包括因早死所致的寿命损失年(YLLs)和疾病所致伤残引起的健康寿命损失年(YLDs)两部分[8]。DALYs是WHO于1993年提出的用于定量计算和比较全球及各地区疾病爆发所导致疾病负担的健康评价指标。DALYs是以正常的生存质量时间长度作为综合度量。由于氟斑牙和龋齿病都不属于致死疾病的终点，所以DALYs的计算只考虑YLDs，按照下式计算：

YLDs=N×Pi×L×DW

(1)

式中：Pi为发病率，N为危险暴露人数，L为持续时间，DW为失能权重。

以上计算公式得到的是2类疾病的总DALYs，除以人口总数(R)再除以人均预期寿命(M)，即得到人均DALYs，若以DALYs计，单位可表示为DALYs per person-year (DALYs ppy)。

1.3.1 龋齿发病率相关参数的计算

龋齿病在中小学生中发病率较高[9]，造成龋齿发生的原因有很多，通常是细菌、饮食、牙和唾液之间相互作用，缺氟会加速龋齿的发生。彭献镇等[10]采用Meta分析的方法，统计了2010年1月—2018年2月间有关龋齿病发病率的文献，得出我国中小学生龋患率为26.12%。

龋齿病造成的人均DALYs按照如下公式进行计算：

人均

DALYs=N×Pi×L×DW÷R÷M

(2)

其相关参数的计算如下：

N：根据《中国统计年鉴 2018年》[11]，截至2017年底，我国总人口(R)=13.93亿，而一般认为龋齿病发生于儿童时期，我国5～14岁儿童人口占总人口的10.83%，共计1.48亿，N=1.48×108人。

表1 不同年龄段龋齿患病率占比Table 1 The prevalence of dental caries in different age groups

Pi：患病率(Pc)的计算方法采用1.2节所述方法。发病率(Pi)和患病率(Pc)不同，患病人数是发病人数累加之和。而且，氟对龋齿病的影响主要集中在儿童期，成年人患龋齿病的原因和饮用水中氟元素浓度关系不大，因此，有必要将儿童期即5～14岁的儿童患病率与饮用水中氟元素浓度的关系剥离出来。第3次全国口腔健康流行病学抽样调查结果表明[12]，我国5岁儿童乳牙龋患率为66.0%，龋失补牙数为3.50；12岁学生恒牙龋患率为28.9%，龋失补牙数为0.54；35～44岁中年人龋患率为88.1%，龋失补牙数为4.51；65～74岁老年人龋患率为98.4%，龋失补牙数为14.65。我们以5～9岁儿童患病率为66.0%，10～14岁儿童患病率为28.9%计。根据不同年龄段人口占总人口百分比情况(数据取自《中国统计年鉴 2018年》[11])，以现有数据，依据表1，计算出5～14岁儿童患病率对总人口患病率的贡献(η)=(3.6489+1.5317)/(3.6489+1.5317+13.10047+7.2324)=20.3%。

假设5～14岁儿童每年龋齿病的发病率相同，为Pi，那么把5～14岁分为5～6, 6～7,…,13～14共9个年龄组，每个年龄组的患病率为Pi, 2Pi, 3Pi, …, 9Pi，对其进行加权平均后其患病率为5Pi，即发病率与患病率关系Pi=Pc/5。综上所述，饮用水氟元素浓度所导致的儿童龋齿病发病率(Pi)=η×Pc/5。

L：现阶段我国牙科就诊率低，从而导致龋齿病的病程持续时间长。所以，持续时间采用如下的计算方法，发病时间以5～14岁的平均年龄9.5岁计，预期寿命以《2017年我国卫生健康事业发展统计公报》[13]中公布的人均预期寿命(M)=76.7岁计，龋齿就诊率按30%计，不就诊率按70%计，L=0.7×(76.7-9.5)=47.04，单位a。

DW：龋齿病对人体健康的影响较小，根据2015年全球疾病负担(Global Burden of Disease, GBD)的研究[14]，龋齿病的疾病负担权重取0.001，DW=0.001。

将上述参数代入到式(1)中，我国龋齿病的总负担与饮用水中氟元素的浓度关系得以确定。所得疾病总负担除以我国人口总数(R)=13.93亿，再除以人均预期寿命(M)=76.7 a，即为我国人均疾病负担值。

1.3.2 氟斑牙发病率相关参数的计算

氟斑牙是饮用水中氟元素的浓度过高引起的牙齿疾病，分为3种类型：白垩型、着色型和缺损型，这3种类型也分别对应氟斑牙病情的轻、中和重型[15]。

氟斑牙引起的人均DALYs计算方法与龋齿病的计算方法相同，按公式(2)计算，氟斑牙的Pi计算方式与龋齿病的类似，公式如下：

Pi=η×Pc/5

(3)

相关参数计算如下：

N：氟斑牙一般也起始于儿童时期，N的取值与龋齿病相同，N=1.48×108人。

Pi：氟斑牙患病率(Pc)的计算方法采用1.2节所述计算方法。轻度氟斑牙只会产生美观上的影响，因此可以考虑不计入DALYs的计算，而中重度氟斑牙会对牙齿产生侵蚀甚至导致牙齿缺失。根据第2次全国口腔流行病学调查结果，我国氟斑牙患者中，中重度氟斑牙的比例在23.57%，中重度氟斑牙的贡献率(η)=23.57%。

L：持续时间计算方式与龋齿病的相同，取L=47.07 a。

DW：与龋齿病一样，根据2015年GBD的研究[14]，DW=0.001。

R与M计算方法同龋齿病部分。

1.4 氟元素对人体综合影响的计算

将1.3.1节和1.3.2节中得到的水氟浓度-DALYs的关系函数进行加和，得到水氟浓度-总DALYs曲线。再将1.1节中的饮用水氟元素概率密度函数与之进行积分，获得以DALYs为指标计算的我国饮用水中的氟浓度对人体的综合风险。

2 结果(Results)

2.1 我国饮用水中氟元素浓度分布情况

调查结果显示，饮用水中的氟元素浓度在0.005～0.870 mg·L-1之间，饮用水平均氟浓度为0.287 mg·L-1，出厂水均未发生氟化物浓度超标情况。

各自来水厂出厂水中的氟元素浓度(以F-计)的频率分布图以及累计概率分布图如图1所示。

图1 饮用水中氟元素浓度的频率分布Fig. 1 Frequency distribution of fluoride concentration in drinking water

饮用水中检测出的氟元素浓度分布最佳拟合为对数正态分布，其概率密度函数为：

(4)

式中：x为饮用水氟元素浓度，参数μ=-1.248，σ=0.843。

调查结果表明，我国大部分自来水厂的出水氟元素浓度在0.10～0.35 mg·L-1之间，占抽样调查水厂的60%以上。

2.2 剂量效应曲线计算结果

用于计算氟元素浓度-龋齿患病率剂量效应关系的文献共24篇，包括了134 626个调查对象，具体结果如表2所示。

表2 计算氟元素浓度-龋齿患病率剂量效应关系的参考文献Table 2 References for calculating the dose-response relationship between fluorine concentration and the prevalence of dental caries

根据文献中的数据，统计出来的水氟浓度-龋齿患病率气泡图如图2所示，最佳剂量效应曲线拟合公式为：

(5)

式中：P为龋齿患病率，c为水氟浓度，拟合出的曲线也在图2中显示。

用于计算氟浓度-龋齿患病率剂量效应关系的文献共28篇，包括了188 872个调查对象，具体结果如表3所示。

根据文献中的数据，统计出来的水氟浓度-氟斑牙患病率气泡图如图2所示，获得最佳剂量效应曲线的拟合公式为：

(6)

式中：P为氟斑牙患病率，c为水氟浓度，拟合出的曲线也在图2中显示。

图2 水氟浓度-患病率剂量效应曲线Fig. 2 The dose effect curve of water fluorine concentration vs. disease prevalence

2.3 DALYs计算结果

根据1.3.1节中确定的参数以及2.2节中的剂量效应曲线，龋齿造成的人均DALYs与水氟浓度(mg·L-1)关系为：

人均

(7)

式中：DALYs1为龋齿造成的人均DALYs，c为水氟浓度。

根据1.3.2节中确定的参数以及2.2节中的剂量效应曲线，氟斑牙造成的人均DALYs与水氟浓度(mg·L-1)关系为：

人均

(8)

式中：DALYs2为氟斑牙造成的人均DALYs，c为水氟浓度。

2.4 氟元素对人体的综合影响计算结果

将2.3节中的式(7)和式(8)相加，得到水氟浓度-综合人均DALYs曲线，如图3中实线所示，实线上下2条虚线为95%置信区间计算所得。

图3 水氟浓度-综合人均伤残调整寿命年(DALYs)曲线Fig. 3 The curve of water fluorine concentration vs. comprehensive per capita disability adjusted life years (DALYs)

在0～2 mg·L-1的常见水氟浓度范围内，水氟浓度对人体健康的影响呈U字型曲线，并且最低影响在0.75 mg·L-1附近，造成的总人均DALYs约为1.60×10-6DALYs ppy。

将2.1节中计算出的我国出厂水氟浓度概率密度函数与U字型曲线进行积分计算，可计算出我国现阶段水氟浓度对人体造成的累计风险，计算结果为1.80×10-6DALYs ppy。

3 讨论(Discussion)

在U型剂量-响应的条件下，存在一个疾病负担最低值，无论浓度过高或过低都会对人体健康产生风险，在本研究中当氟的浓度为0.75 mg·L-1时，最低风险为1.60×10-6DALYs ppy。根据自来水厂统计结果，目前我国自来水厂出厂水中的氟浓度偏低，这可能是我国龋齿病发病率高的一个原因。与此同时，导致龋齿病的原因有很多，还包括含氟牙膏的使用、食品糖含量和刷牙习惯等等。王凌卿[58]在对1 238名儿童的调查中，得出了儿童患龋齿的主要原因是爱吃甜食和睡前不刷牙。候鹏飞和舒为群[59]对水氟浓度和儿童健康的关系进行了较全面的综述，认为在暴露途径方面我国人群摄入氟的主要来源是饮用水，同时提出保持饮水中一定氟含量对儿童龋齿预防具有重要作用。也有诸多研究提出，饮水中的氟对龋齿具有重要的影响[7,16,31,36,39]。可以通过饮用水中加氟或者使用含氟牙膏等方式提高人体摄氟量。高氟对人体的影响除了氟斑牙之外，还有氟骨症等更为严重的症状，而本文仅讨论了氟斑牙一种疾病对人体的影响，若要考虑高氟导致的其他疾病对人体的影响，本文得到的U型曲线最低点会向左偏移，即最适摄氟浓度变低。

表3 计算氟元素浓度-氟斑牙患病率剂量效应关系的参考文献Table 3 References for calculating the dose-response relationship between fluorine concentration and the prevalence of dental fluorosis

余波等[16]对水氟浓度和儿童龋齿和氟斑牙的调查结果表明，8～12岁儿童龋患率确实与水氟浓度呈负相关关系，但并不明显，而与氟斑牙患病率的正相关性却十分明显。张莉等[60]对氟斑牙患病率与水氟/尿氟浓度的关系做出了回归方程，认为尿氟比水氟对氟斑牙患病的贡献大。其他类似的研究都是只针对当地调查对象进行分析，本研究整合了不同研究中的水氟浓度-龋齿患病率以及水氟浓度-氟斑牙患病率的数据，与只针对某一地区人群的研究相比，构建的剂量效应响应模型更具有普遍性。同时，本研究也针对氟这一具有U型剂量效应的营养元素对人体的影响做了综合评价，为其他类似营养元素如碘、硒等的风险评价提供一种新的研究思路。

中国是全球范围内的高氟地区，尤其是山西省、河南省、新疆自治区、贵州省以及东北地区。我国城市地区饮水的主要来源是自来水，而农村地区饮用井水、泉水的情况居多，本研究的饮用水氟浓度数据主要来自自来水厂出厂水中氟浓度数据，若在居民实际饮水中考虑井水等含氟量更高的情况，将会为结果带来不确定性。总体上讲，我国自来水饮用水中含氟量整体偏低，且容易控制，而使用其他饮用水源时，在防止氟斑牙的同时也应关注过度去除氟离子会导致龋齿。