PPARα在非酒精性脂肪肝发病机制中的作用

文/任佳月,吴斐华（中国药科大学中药药理与中医药学系）

NAFLD 是代谢综合征的肝脏表现，指不过度饮酒患者肝脏中的脂肪积聚。成人NAFLD 的患病率为20%-30%，在工业化国家更高。NAFLD 在大多数患者中是无症状的，与肥胖代谢综合征[即高血压、血脂异常、中枢性肥胖和胰岛素抵抗（IR）或糖尿病]有关。NAFLD 一词包含了广泛的疾病，从单纯的脂肪堆积到脂肪性肝炎（nonalcoholic steatosis hepatitis，NASH）、纤维化和肝硬化及肝癌。近年来，NAFLD 的发病率不断增加，同时，NASH 患者也增加了一倍。NASH 肝硬化已成为了终末期肝病和肝细胞癌的主要适应症[1]。

NAFLD 不仅增加了肝脏相关的发病率，而且总死亡率和2 型糖尿病、慢性肾病和心血管疾病的风险密切相关。 到今天为止，仍然没有FDA 批准的治疗NAFLD 的药物,维生素E 可以改善NASH 的组织学特征，NAFLD 欧洲肝脏研究协会指南建议其作为非肝硬化NASH 患者的潜在治疗药物，但是其长期益处仍不清楚。在临床实践中，针对NAFLD，推荐的治疗方法主要是以减肥为目标的生活方式干预，这些干预措施包括饮食和体育锻炼，然而这些治疗也具有很大的不确定性。

PPARα（peroxisome proliferatoractivated receptor-α, PPARα）是机体和肝脏代谢的主要调节因子，在啮齿类动物和非人灵长类动物中，激活PPARα 可以有效逆转肝脂肪变性，对抗肥胖，减轻胰岛素抵抗、血脂异常，并减轻炎症等等。这些研究有助于揭示PPARα 对NAFLD、代谢紊乱以及心血管疾病的影响。本文主要探讨了PPARα 在NAFLD 发病机制中与脂质代谢紊乱和炎症反应的关系。

1 非酒精性脂肪肝的发病机制

NAFLD 被定义为一系列的组织学异常，其特征是在没有饮酒或其他疾病的情况下的肝细胞中大量积聚甘油三酯。近年来，文献资料报道了NAFLD 的发病机制，其中主要包括“二次打击”和“多重打击”假说。“二次打击”假说认为“一次打击”是由于久坐的生活方式、高脂肪饮食、肥胖和胰岛素抵抗导致肝脏内脂质沉积，即多种原因引起的肝脂代谢紊乱。“二次打击”是指由线粒体功能失调、缺氧及内分泌失调引起的氧化应激，炎症介质、星状细胞活化等引起肝细胞损伤、炎症坏死及纤维化，形成NASH 以及肝硬化。近年来，广泛接受的理论是“多重打击学说”，认为由于遗传和环境因素的相互作用以及不同器官和组织（包括脂肪组织、胰腺、肠道和肝脏）之间串扰的变化引起更广泛的代谢功能障碍[2]。但脂质代谢紊乱与炎症反应仍是NAFLD 发病机制中的关键因素。

2 PPARα 在NAFLD 中的作用机制

2.1 PPARα 与脂质代谢

PPARα 与β-氧化基因在转录水平的激活关系密切。因此，PPARα 表达水平的变化会影响β-氧化并同时诱导脂质的生成，这是NAFLD 发展的主要促进因素。大量证据表明，PPARα 是肝脏脂质代谢的主要调节因子，尤其是在禁食期间[3]。禁食伴随着肝脏中脂质摄取和代谢的巨大变化，其脂肪酸氧化和酮生成严重依赖于PPARα。PPARα 对脂质代谢的调节涉及各个方面，包括脂肪酸摄取、细胞内脂肪酸活化和结合、脂肪酸延长和去饱和、TG 和脂滴的形成和分解以及血浆脂蛋白代谢。相关研究发现，经PPARα 激动剂--非诺贝特治疗后高脂饮食喂养的大鼠肝脏的脂质氧化相关基因的表达上调[4]。而PPARα 敲除(PPARαKO)禁食小鼠表现出明显的低血糖症、低酮血症、低体温和血浆游离脂肪酸增加[5]PPARα 介导的脂肪酸分解代谢对于合成几种代谢物至关重要，这些代谢物可被其他组织如脑中的酮体用作能量来源。尽管这些研究都没有关注过氧化物酶体完整性和结构的变化，但它们通常表明过氧化物酶体生物发生和功能在代谢综合征中的合理改变。

2.2 PPARα 与炎症反应

PPARα 对炎症通路的调控作用在动物模型中得到证实，研究人员证实白三烯B4作为PPARα 转录的配体能使PPARαKO小鼠中炎症反应持续时间延长。后来的研究也证实了这种联系，有报道表明在小鼠肝脏中，PPARα 的激活下调了核转录因子NF-κB 的蛋白表达水平以及抑制了炎症小体的激活，进而抑制炎症反应。在NASH病人的肝脏中，PPARα 的表达减少并与疾病的严重负相关PPARα 的表达量在病人改变生活方式或者接受减肥手术后组织学NAFLD 评分改善的同时显著增加，这表明PPARα 在NAFLD 发病进程中对肝脏的保护作用[6]。由于PPARα 的抗炎作用，它被认为是治疗NASH 和终末期肝病的重要靶点。

3 小结

尽管NAFLD 的发病率和致死率逐年攀升，但是到目前为止，临床上还没有受到批准的治疗NAFLD 的药物，现有的治疗方式主要依赖于生活方式的改变。PPARα 作为NAFLD 治疗的重要靶点，是至关重要的脂质调节和抗炎因子，其相关研究一直受到广泛关注。目前PPARα 也是减少肝损害的关键因素。因此，其有望成为治疗NAFLD 的潜在靶点。