18F-FDG PET/CT在非小细胞肺癌放射治疗中应用的研究进展

张实来，蒲维维，韦红娇，肖国有

广西医科大学附属肿瘤医院 核医学科 广西影像医学临床医学研究中心 广西临床重点专科（医学影像科）优势培育学科（医学影像学科），广西 南宁 530021

引言

非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）是世界上最常见的恶性疾病之一，发病率逐年提高。NSCLC 的治疗原则为首选手术治疗，早期肺癌少有症状，一旦发现症状多已至晚期，临床治疗效果不佳[1]。放射治疗是NSCLC 的治疗方法之一，临床以CT 提供的组织密度、解剖结构等形态学信息为基础进行放射治疗肿瘤靶区（Gross Tumor Volume，GTV）的勾画，但没有相应的代谢学信息，因此其提供的信息无法满足临床放射治疗需求[2]。18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluoro Deoxy Glucose，18F-FDG）正电子发射断层/X 射线计算机体层摄影成像系统（Positron Emission Tomography-Computed Tomography，PET/CT）对肺癌的早期发现、肺内孤立性结节的良恶性的鉴别诊断，尤其是对纵膈内直径小于10 mm 的淋巴结性质的判定、临床分期及远处转移的发现、疗效的判定、随访有无复发或转移及预后均有重要价值[3]。

1 18F-FDG PET/CT在非小细胞肺癌放射治疗前的应用

虽然病理检查是诊断NSCLC 的金标准，但很多患者在接受相应的病理检查时已发生延误治疗的现象[4]。影像学检查中CT 检查仍是主要方式，但CT 只能从病灶形态、大小、血供等方面进行诊断，不能直接反映肿瘤的代谢状态的生物学行为。CT 仅能根据淋巴结组织直径大小区分是否为转移淋巴结，但约有30%～40% 的淋巴结并不遵循其诊断淋巴结转移的规律，即淋巴结肿大不一定都是转移，转移的淋巴结不一定都会体积增大[5]。因此，CT 上形态学的改变，联合18F-FDG PET/CT 功能显像，以及结合临床和病理，能最大程度减少淋巴结转移误诊和漏诊率[6]。18F-FDG PET/CT 对恶性肿瘤的检出率、敏感性及特异性均高于螺旋CT。侯磊等[7]对70 例均行螺旋CT 和PET/CT 的肺癌病变患者进行回顾性分析发现PET/CT 的恶性肿瘤检出率为87.14%（61/70），明显高于螺旋CT 的62.86%（44/70）；PET/CT 的诊断敏感度92.42%（61/66）及准确度91.43%（64/70），均高于螺旋CT 诊断的敏感度66.67%（44/66）及准确度65.71%（46/70）。而且在CT 无法检出的大小正常的转移淋巴结时18F-FDG PET/CT 能够检出，使靶区遗漏的几率减低，疾病控制率提高，进而缩小受照射体积，减少放射治疗引起的并发症的严重程度和发生几率[8]。对于判断纵膈淋巴结转移情况，PET/CT 显示的精准性可达80%～100% 要明显优于CT 的55%，因此可使NSCLC 的分期及治疗方式发生较大的改变，CT 诊断NSCLC 纵隔淋巴结转移一般以淋巴结肿大来判定，有一定局限性，其灵敏度58%～67%，特异性70%～80%[9]。王祥等[10]回顾性研究105 例肺癌患者的PET/CT 检查结果，其中27 例治疗目的由根治转变为姑息，与以CT 计划为基础的放疗相比较，有包括26%～100% 的非小细胞肺癌患者改变放疗决策，15%～64% 的计划靶区（Panning Target Volume，PTV）增加，21%～36% PTV 减少。另外，18F-FDG PET/CT 检查不仅在可疑结节良恶性鉴别诊断中有重要作用，有文献报道18F-FDG PET/CT 诊断直径＞1 cm 肺癌的灵敏度、特异度分别为96%、78%，对孤立性肺结节（Single Pulmonary Nodule，SPN）良恶性诊断的灵敏度、特异度分别为97%、85%[11]。有85%～90% 的SPN 经18F-FDG PET 做出正确的诊断，可以避免有20%～40% 不必要的开胸手术[12]。

18F-FDG PET/CT 能使NSCLC 患者的分期和治疗策略发生变化，诊断NSCLC 纵隔淋巴结转移准确性远高于CT，应用18F-FDG PET/CT 提供的信息确定放疗靶区可以避免有转移淋巴结的漏照和无转移淋巴结区域的无辜照射。文献[13]报道，18F-FDG PET/CT 对纵隔淋巴结的分期优于CT，其灵敏度和特异度分别为71%～91%、86～94%。Bradley 等[14]报道PET/CT 融合显像使31%肺癌病人发生分期改变，有2 例发现远处转移，明显改变原有分期。郁中原等[15]对本院60 例经病理证实的肺癌行放疗前18F-FDG PET/CT 显像显示，34 例患者出现TNM 分期改变。放射治疗前行18F-FDG PET/CT 进行准确分期可在最大程度上避免照射正常组织部位，更大程度预防与控制对正常组织造成不必要的放射线损害。

2 放疗靶区勾画

以往主要是按照CT 的扫描结果作为放射治疗GTV 勾画依据，但CT 很难满足三维适形放疗、立体定向放疗和调强放射治疗的要求，尤其在预测与判断纵膈淋巴结有无转移，以及伴或不伴阻塞性肺炎、肺不张等时[16]。18F-FDG PET/CT 显像可对肺癌伴阻塞性肺不张、纵膈淋巴结转移、临近组织受累情况进行更好的鉴别，因此，18F-FDG PET/CT 在肿瘤治疗中的应用提高了25%～50%病人靶区勾画的准确性[17]。增强CT扫描可能会使GTV 与实际肿瘤病灶大小及范围产生一定误差，若按照其勾画的放疗靶区进行照射治疗，可能会严重影响患者的预后及转归[18]。18F-FDG PET/CT 融合显像对判断NSCLC是否有局部或远处转移有很高的应用价值，可使其治疗方案改变，防止病灶靶区遗漏。18F-FDG PET/CT 可实现放疗靶区的精准勾画，较MRI 或CT 更精准。Caldwell 等[19]对30 例行GTV 勾画的NSCLC 患者进行了研究，3 名放射治疗科医师用CT 和18F-FDG PET/CT 勾画靶区，结果显示不同医师对同一患者勾画的GTV 大小有较大的不同，CT 下勾画的最小和最大靶区之比为1:2.31，而用18F-FDG PET/CT 勾画的靶区比为1:1.56。可见18F-FDG PET/CT 勾画GTV 治疗计划的准确性更高。有研究表明，胸部CT 增强与18F-FDG PET/CT 的放射治疗靶区勾画差异在25%及之上，这可能是由于肺不张、交织存在的肺部肿瘤所致[20]。18F-FDG PET/CT 显像肺不张组织18F-FDG 呈低摄取甚至无摄取，而肺部恶性病灶FDG 摄取相对较多甚至显著，因此可较精确获取到靶体积，达到更好的精准放疗效果。Balogh 等[21]对10 例NSCLC 并伴有阻塞性肺炎和（或）肺不张的患者分别行18F-FDG PET/CT 及CT 扫查，由不同医师分别进行勾画GTV CT 和GTV PET/CT，结果18F-FDG PET/CT 使50%的病例避开了CT 认为的恶性肿瘤组织的阻塞性肺不张或肺炎组织，使得GTV（包括转移灶和原发灶）降低。有研究表明，根据18F-FDG PET/CT 提供的淋巴结代谢特点进行勾画靶区的放射治疗是安全的[22]。根据生物靶区制订放疗计划，将进一步实现放疗的精准和个体化，而应用针对不同靶标的18F-FDG PET/CT 分子影像探针进行成像，无疑将成为BTV 研究和应用的主要手段[23]。但作为非侵入性的检查手段的18F-FDG PET/CT 扫查也会存在一定的假阴性和假阳性。

由于PET/CT 的图像融合精度在肺部可能较差，从而降低病灶的精确定位和放射治疗勾画靶区的准确性[24]。影响图像融合的主要因素有内脏器官的生理性运动（如呼吸运动），差异的图像性质，PET 与CT 采集时患者体位的移动与差异，存在机械误差的PET 与CT 系统[25]。有研究者在行18F-FDG PET/CT 扫描时运用呼吸门控技术，结果表明，呼吸门控技术应用可使肿瘤SUV 增加最高达159%，而使肿瘤总体积缩小最多达34%[26]。因此呼吸门控技术的应用可以使融合精度提升及融合误差降低，从而增加放疗靶区勾画的准确性。

3 评价疗效和鉴别复发

放射治疗有效的直接证据是肿瘤的代谢和活性减低，病灶摄取18F-FDG 动态减少表示治疗有效，摄取不变或升高说明无效或恶化。白明等[27]对其医院的29 例经病理证实的行放射治疗的NSCLC 患者进行疗效评价，得出肿瘤组织的最大横径变化对评价预后的准确性、特异性、灵敏性分别为58.6%、55.6%和60%，最大标准摄取值（Standardized Uptake Value Max，SUVmax）变化对评价预后的准确性、灵敏性和特异性分别为86.2%、90%和77.8%。有研究分析发现，将PET/CT 阴性的可疑淋巴结组织排除在照射野之外，PTV变小可减少周围正常组织的照射剂量和体积，提高肿瘤控制率（Tumor Control Probability，TCP），有利于提高治疗比和患者的预后及转归[28]。另外18F-FDG PET/CT 容量参数对疗效评价有较大的相关性，SUVmax是应用最广泛的参数。

CT、MRI 和肿瘤标志物被认为是常规排查NSCLC 患者放疗后有无复发的方法，但是肿瘤的局部复发不一定伴随有大小和肿瘤标志物的改变。肿瘤细胞能高摄取18F-FDG，因此用18F-FDG PET/CT 能提前发现是否存在肿瘤复发和鉴别瘢痕组织形成。18F-FDG PET/CT 应用于临床分期，在不同的研究中发现肿瘤摄取增高有助于预测肿瘤的复发[29]。18F-FDG PET/CT 可有效地对于肺癌在手术或放疗后局部残余病灶、肿瘤复发或纤维瘢痕进行鉴别，准确性高。在这方面CT 和 MRI 则常较困难。组织学活检时由于采样误差，即便是阴性的活检结果亦不能完全排除残余或复发灶。

4 预后评价

为了预测NSCLC 放疗效果，人们付出相当大的努力来寻找预后因素。虽然TNM 分期系统被确认为是最重要的预后工具和决策指南，TNM 分期并不符合肿瘤生物学活性。强调放射治疗（Intensity Modulated Radiation Therapy，IMRT）的18F-FDG PET/CT 定位让局部NSCLC 晚期患者局部控制率升高，可明显降低放疗不良反应发生率和提高放射治疗疗效，但将需要等待更长时间的随访结果加以明确其对生存率的影响[30]。对于无远处转移的NSCLC 患者，最重要的预后因素是肺门淋巴结及纵膈淋巴结转移情况。尽管18F-FDG PET/CT 对肺门淋巴结及纵膈淋巴结转移的检测具有较高的阴性预测值，但在区分炎性或肉芽肿性淋巴结和淋巴结转移方面的特异性有限。影响肺癌患者生存的因素很多，包括驱动癌基因状态，PD-L1 表达水平、免疫和营养状态以及免疫治疗后的疗效等。近年来，越来越多的研究把18F-FDG PET/CT 的容量参数与临床检验结果相互结合来进行NSCLC 的放射治疗预后判断。研究表明，部分免疫细胞亚群浸润水平与18F-FDG PET/CT 显像肿瘤原发灶SUVmax有明显的相关性，提示肿瘤微环境免疫状态可以通过18F-FDG PET/CT 间接反应，这将有利于NSCLC患者采取有效及时的治疗干预策略以及预后的更准确判断[31]。原发病灶治疗后行18F-FDG PET/CT 显像，SUV 值的高低和生存期存在相关性，SUVmax越高提示其可能预后更差。肺鳞状细胞癌中醌氧化还原酶1[NAD(P)H Quinone Dehydrogenase，NQO1] 表达与SUVmax呈正相关，提示NQO1 可帮助SUVmax 更准确地预测鳞状细胞肺癌的预后[32]。但是，SUVmax与晚期或者复发性NSCLC 患者生存相关的机制尚不清楚。而且SUVmax值表示的是肿瘤感兴趣区（Region Of Interest，ROI）中代谢活动最高的单个像素值，不包含多个病灶信息。

近年来，更多的18F-FDG PET/CT 容量参数被应用在放疗后的疗效评价。高肿瘤糖酵解总量（Total Lesion Glycolysis，TLG)是治疗反应、无进展生存率和总生存率与其他因素的显著独立预测因子。在晚期非鳞状NSCLC患者中，18F-FDG PET/CT 扫描前的TLG 具有预测和预后价值。Abgral 等[33]研究表明双时间点18F-FDG PET/CT 显像下测量的容量参数对预后有较大的应用价值，容量变化百分数低的患者预后较差，TLG 和△TLG 是NSCLC 患者明确放射治疗的重要的预后因素，尤其是较低比例的△TLG（＜35%）会导致更低的3 年局部控制率（Local Control Probability，LCR）和疾病特异性生存率。但双时相显像需要更多的时间和人力资源，且临床实践中使用双时相显像的设施很少，因此很难常规应用于临床。Okazaki等[34]研究表明，体积依赖性18F-FDG PET/CT 参数代谢活性组织体积（Metabolic tumour volume，MTV）和TLG 根据组织学亚型不同而不同，高糖转运体1 的表达与OS 较低有关。包括不同病理阶段（Ⅰ期51.2%，Ⅱ期26.7%，Ⅲ期22.1%）的患者，其中辅助化疗占28.6%，辅助放疗占33.5%。另有研究表明[35]，全身炎症反应的发生和维持与癌症患者预后较差有关，而炎症部位也可以相对高的摄取FDG。Ⅰ期NSCLC 的肿瘤部位手术不可操作或者患者不情愿，放射治疗如立体定向体放射治疗（Stereotactic Body Radiation Therapy，SBRT）被认为是另一种标准疗法。碳离子放射治疗对Ⅰ期NSCLC 预计有更好的预后。Shrestha等[36]回顾性分析39 例明确碳离子放射治疗（C-ion RT）的Ⅰ期NSCLC 患者，结果发现在所有PET/CT 容量参数中，只有MTV 能预测经碳离子放射治疗的Ⅰ期NSCLC 的预后，具有高度的可重复性和可靠性，尽管SUVmax值较高，但MTV 值较低时，预后较好，反之亦然，其组织学变化可能需要考虑风险适应性治疗。这与之前的研究结果不同，之前研究结果显示SUVmax对经C-ion RT 治疗的Ⅰ期NSCLC患者的生存率有显著影响。各种研究结果不一的原因可能是获得MTV 的方法不同，因此还需更大数据量的研究予以证明。但由于其价格昂贵且拥有PET/CT 的医院偏少，且部分PET/CT 软件系统无法完成相关的研究数据的测定，从而限制了它的应用，这是目前此综述研究的局限性。

综上所述，将同时具备形态学与功能图像的18F-FDG PET/CT 应用于NSCLC 放疗的各个环节，明显提高NSCLC的诊断、分期的准确度，更精确靶区勾画，为放射治疗个体化提供了更多可靠有用依据，有助于放疗方案的制定，降低放射性疾病的发生率，提高NSCLC 患者生存率及生存质量，改善患者的预后，从而真正发挥出精确放疗的优势。另外，随着18F-FDG 显像剂应用经验的不断成熟，18F-FDG PET/CT 各容量参数研究的不断深入，使18F-FDG PET/CT在NSCLC 患者的放疗中具备更广阔的应用前景。