申 洁,黄 蓉,王时光,唐群力,范 晴
手足口病(hand-foot-mouth disease,HFMD)是一种由肠道病毒感染引起的常见传染病,主要发生在5 岁以下儿童。2000 年国外首次报告HFMD 与Beau's 线和(或)甲脱落有关[1]。Beau's 线表现为指(趾)甲板出现横向凹陷的沟线,甲脱落表现为甲板出现横向断裂,远端松动但仍然连接与近端甲板上。2000 年—2009 年几乎没有关于两者关联的报道,近年来HFMD 相关性Beau's 线和(或)甲脱落这种后期的并发症越来越引起学者的关注[2-4],但其发生的相关因素不明确。故笔者对此进行前瞻性分析,以期明确HFMD 后并发Beau's 线和(或)甲脱落发生的相关因素。
收集上海市奉贤区中心医院皮肤科2015 年8月—2017 年8 月临床HFMD 疑似患者,对其咽拭子标本进行病毒核酸检测发现肠道病毒阳性患者,符合中国《手足口病诊疗指南(2010 年版)》中规定的HFMD 临床确诊标准。Beau's 线认定:指(趾)甲板出现横向凹陷的沟线;甲脱落的认定:甲板出现横向断裂,远端松动但仍然连接与近端甲板上。排除标准:①引起甲病相关的其他局部和系统性疾病,如甲周湿疹、甲扁平苔藓等;②近期有指部、甲及甲周外伤史、有咬甲癖等情况者。本研究通过上海市奉贤区中心医院伦理委员会的审批,所有患者签署知情同意书。
1.2.1 记录患者的基本情况 ①一般情况:年龄、性别、地域分布、基础疾病史等;②临床症状:体温、起病时间、发热情况等临床症状;③皮损情况:皮损发生部位,发疹时间等。
1.2.2 实验室检查 采集患者的咽拭子标本,采用瑞士Roche 公司Roche High Pure Viml RNA Kit 试剂盒提取标本病毒核酸,达安生物科技有限公司肠道病毒71 型(EV-A71)、柯萨奇病毒A16 型(CV-Al6)、柯萨奇病毒A6 型(CV-A6)、肠道病毒通用型(EV),荧光测定试剂盒配制反应体系,实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)仪(ABI,steponePlus)进行核酸扩增反应,PCR 检测 EV-A71、CV-Al6、CV-A6 和其他肠道病毒。
1.2.3 随访 按照《手足口病治疗指南》进行治疗,并在痊愈后第2、3、6个月,由皮肤科医生通过复诊、电话等方式进行随访,记录甲损害症状、出现日期、持续时间、受累甲的数量及用药史。
采用SPSS19.0 软件进行统计学分析。计量资料采用t检验;计数资料采用卡方检验和Fisher 确切概率法。P<0.05 为差异具有统计学意义。
共收集到HFMD 患者580 例,均由皮肤科医生完成最终确诊。580 例患者中,有30 例在随访过程中脱落(脱落率5.17%),失访的主要原因为电话无法接通或电话号码为空号等。550 例HFMD 患者中,男312例,女238 例,男女比例1.3﹕1,年龄3 个月~25 岁,平均发病年龄(3.45±1.55)岁,主要的发病年龄6个月~6 岁,占90.5%。所有患者经过对症支持治疗,均痊愈。对550 例患者进行PCR 核酸扩增检测分析,其中EV-A71 105 例,占19.09%;CV-Al6 155 例,占28.18%;CV-A6 127 例,占23.09%;其他肠道病毒163 例,占29.64%。
550 例HFMD 患者中,68 例出现甲损害(图1),发生率为12.36%(68/550)。68 例患者中男39 例,女29 例,男女比例1.34﹕1,平均发病年龄(3.23±1.68)岁,主要发生在6 个月~6 岁,达到整个甲损害患者占90.4%,年龄6 个月~25 岁。其中表现为Beau's 线者18 例(26.47%),Beau's 线并发甲脱落30 例(44.12%),甲脱落20 例(29.41%)。HFMD 后的1 ~2 周和2 ~3周出现Beau's 线和(或)脱甲率最高。观察到Beau's线宽度在1 ~2 mm(图1)。受累病甲仅位于指甲者36 例,指(趾)甲同时发生者20 例,仅位于趾甲者12 例,甲受累1 ~20 个,平均受累4 个。
图1 手足口病患者甲Beau's线和(或)甲脱落临床表现
有甲损害和无甲损害两组患者在性别、年龄、年龄分布、地域分布、是否发热、病程、甲周是否有皮损、用药方面差异无统计学意义;在病毒型别方面的差异存在统计学意义,脱甲多见于CV-A6 感染者(P<0.05)(表1)。手足口病确诊患者中,EV-A71、CV-Al6、CV-A6、其他肠道病毒手足口病均可发生甲损害,CV-A6 型发生率最高,为36.22%,不同型别手足口病脱甲发生率差异有统计学意义(χ2=89.327,P<0.05),(表2)。
表1 两组患者基本临床特征对比
表2 550例HFMD患者不同病原菌确诊甲损害比较
电话随访68 例患者,甲均恢复正常,指甲受累患者恢复的时间短于趾甲受累者,手足口病发病至甲痊愈时间见表3。
表3 68例甲损害患者预后
HFMD 的病原主要是EV-A71、CV-A16、CV-A6和其他肠道病毒。EV71 于1969 年在美国首次确认,CV-A16 是早期发现的HFMD 病原体,近年部分地区CV-A6、CV-A10 有增多趋势。HFMD 后并发的甲损害主要表现为部分或全部指(趾)甲出现Beau's 线和(或)脱甲,Beau's 线由Beau1846 年最早发现并报道[5],多在全身或局部因素影响甲母质功能数天后发生,如严重系统性疾病、创伤、寒冷、雷诺病、药物、某些突发疾病等,可能是由于甲母质上皮功能暂时受限所致[6]。本研究发现HFMD 预后的1 ~2 周或2 ~3周出现Beau's 线和(或)脱甲率最高,占比分别为44.12%和36.76%。推测甲母质上皮受HFMD 影响是一过性的,疾病过后甲母质上皮恢复增生,产生大量甲板,从近端甲皱襞下增生向远端缓慢生长,6 ~10 d 生长1 mm。如果观察及时大概是3 周内能够观察到甲近端有损害,也有患者观察到Beau's 线或脱甲处距离甲根比较远,说不清楚出现的时间,一般可以根据Beau's 线距离甲近端的长度来大致判断疾病何时影响甲母质上皮。Beau's 线的深度表示损伤的程度,最严重表现为甲板出现一横向断裂,完全断开形成脱甲。本次研究68 例甲损害患者中表现为Beau's 线者占26.47%(18 例),Beau's 线并发甲脱落占44.12%(30例),甲脱落29.41%(20 例)。Beau's 线的宽度表示甲母质受损伤的时间[7],笔者观察到Beau's 线宽度在1 ~2 mm,正好与HFMD 1 ~2 周病程吻合。
HFMD 后Beau's 线和(或)甲脱落机制不明,发热可以引起甲Beau's 线[7],但本次研究中未发热患者也出现了HFMD 后甲损害。本研究对比两组患者是否发热及发热用药未发现有统计学差异;说明甲损害与发热及退热药物无明显关系。炎症可以诱发甲Beau's 线[8],但皮损分布与甲损害的出现并无明显相关性。18 例患者手足均有皮损,但指(趾)甲并未同时受累,25 例患者仅手或足部有皮损,但指(趾)甲均出现病变,两组患者甲周皮损的发生率无统计学差异,因此炎症不能用来解释所有患者的症状。本研究还对比两组患者的性别、年龄、地域分布、病程相关因素未发现有统计学差异,说明HFMD 后脱甲与其性别、年龄、地域分布、病程这些临床特征无明显关联。有研究推测Beau's 线和(或)甲脱落是由于感染HFMD 肠道病毒类型不同。台湾的一项研究显示,CV-A6 感染引起的脱甲发生率为37%,明显高于非CV-A6 感染引起的脱甲率5%[9]。西班牙一个HFMD 相关的甲脱落报道了多种相关病毒,Valencia地区由CV-A10 和CV-A16 引起,马德里由柯萨奇病毒B1 引起,Saragozza 地区由柯萨奇病毒B1、B2 引起[10,11]。李垣君等[12]在广州地区甲脱落患者咽拭子中检测到CV-A6、EV-A71 等多种肠道病毒,提示多种肠道病毒与甲脱落相关。一系列研究意味着不止一种病毒可能引起甲母质损伤。本研究检测68 例HFMD 后并发甲损害患者咽拭子标本,有甲损害和无甲损害两组患者病毒类型的差异有统计学意义。脱甲多见于CV-A6 感染者,因此对于CV-A6 型手足口病感染者,要警惕脱甲症的发生,提前做好宣传和防控工作,避免因脱甲症的出现引起患者家属的担忧和医生的误诊和过度医疗。
通过临床观察和分析,笔者认为HFMD 后的甲损害是该病的一个后期并发症,临床上表现为Beau's线和(或)甲脱落,无自觉症状,指(趾)甲均可受累,儿童和成人均可出现。其发病过程为近端的Beau's线逐渐向远端发展,随着甲生长,病甲渐脱离甲床,翘起,直至脱落。近端新生甲多较薄、软,触之柔韧,甲下绯红。由于这一过程多症状轻微,笔者观察患者甲的变化均是暂时性的,随后均有自发再生长,对儿童的生长发育无明显影响。