二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征的效果

侯 敬， 张 义， 郭艳巍， 阚长利， 朱艳菊， 曲东辉， 张秀荣

(承德医学院附属医院， 河北 承德 067000)

多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome ，PCOS)是一种常见的临床疾病，主要发病原因为内分泌相关激素紊乱和多种代谢异常，发病率约为5%～10%。PCOS发病于青春期，主要病理改变为长期的胰岛素抵抗导致的持续型无排卵、卵巢多囊样变化、雄性激素增多等，引发多毛症、月经不调、不孕症频发以及糖尿病、骨质疏松、心血管疾病、反复流产等，更加重了子宫内膜癌及肿瘤的风险[1]。其发病机制目前还处于探讨状态，国内尚无有效根治此证的方案。据文献报道[2]，凝集素家族的半乳糖凝集素-3(Galectin-3)与葡萄糖代谢过程关系密切，并对肥胖及由此引发的胰岛素抵抗及炎症反应有重要的调节作用，参与PCOS的发生和发展。本研究拟采用二甲双胍与炔雌醇环丙孕酮联合用药，检测Galectin-3、性激素、血糖、血脂等指标，旨在明确联合用药对PCOS的治疗效果。

1 资料与方法

1.1一般资料:所有资料均为我院2017年1月至2018年1月符合以下PCOS纳入标准及排除标准的病例为研究对象，共90例。将符合标准的患者以随机数表采用简单随机分组方法分为观察组和对照组，每组45例。观察组患者年龄为22～37岁，均值为26.98±3.74(岁)，对照组年龄为23～39岁，均值为27.02±3.49(岁)，两组患者比较无显著性差异(t=-0.058，P=0.954)，说明两组患者年龄具有可比性。本研究报送院伦理委员会，经批准后执行。纳入标准：①年龄20～40岁。②入选PCOS的患者均严格符合鹿特丹会议所制定的诊断标准：a.稀发排卵或无排卵；b.符合高雄激素或高雄激素血症的临床表现;c.存在卵巢多囊样改变：经腹部B超提示，卵巢一侧或两侧分布有12个以上的大小约为2～9mm的小卵泡，和(或)卵巢体积超过10mL；以上3项符合其中2项。③本次治疗前3个月未接触过任何激素类药物。排除标准：①存在智力障碍或精神障碍及脏器功能严重异常者；②对本次治疗用药物有过敏现象者；③排除合并高泌乳素血症或甲状腺、肾上腺等分泌相关性疾病，如高泌乳素血症、库欣综合征、甲状腺功能异常、先天性肾上腺皮质增生症与皮质醇增多症等)；排除其他与Galectin-3升高相关的疾病等。

1.2治疗方法:对照组口服炔雌醇环丙孕酮(规格：每片含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg，生产厂家：Bayer Weimar Gmbh und Co.KG，批号：372A)，1片/日，连续服用21d。观察组按上述剂量口服炔雌醇环丙孕酮，同时口服盐酸二甲双胍片(规格：0.25g/片，生产厂家：贵州天安药业股份有限公司，批号：20171064)0.5g/日，连续服用30d。对照组及观察组均治疗3个月。

1.3观察指标及评价标准

1.3.1观察指标:对两组患者进行常规检查，记录临床资料，包括姓名、年龄、月经周期、婚育史及高血压、糖尿病、冠心病等家族史以及体质量(kg)、身高(m)、腰围(cm)、臀围(cm)，计算体质量指数(Body Mass Index，BMI)(BMI =体重 (kg) /身高 (m2))和腰臀比(Waist-to-Hip Ratio,WHR)(WHR =腰围(cm)/臀围(cm))。于治疗前及治疗后月经周期3～7d均进行激素、血糖、血清半乳糖凝集素-3(Galectin-3)水平及B超检查，若无优势卵泡，于次日早晨8～10点及采集空腹静脉血10mL，3000r/min离心10min，取上清，进行指标测定。利用酶标仪采用ELISA法检测治疗前后血清Galeclin-3水平(Human Galeclin-3 ELISA Kit，购于上海酶联，批号：201804)；免疫化学发光法检测性激素水平，包括卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)；葡萄糖氧化法检测空腹血清葡萄糖(FPG)水平，电化学发光法测定空腹胰岛素(FINS)水平，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR，HOMA-IR=(FBG×FINS/22.5)；全自动分析仪测定血脂四项水平，包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)；记录各项指标检测结果。

1.3.2评价标准:治疗后依据以下排卵和妊娠标准，记录并计算观察组和对照组排卵率、妊娠率及流产率。排卵标准：患者行阴道B超检查，结果显示优势成熟卵泡消失或缩小，内部结构变化，逐渐模糊，子宫直肠陷凹呈现出游离液体。妊娠判定标准:患者进行尿妊娠试验，结果呈阳性，血HCG>25U/L，则判定为生化妊娠，且B超检查见妊娠囊判定为临床妊娠。

2 结 果

2.1临床指标比较

2.1.1BMI、WHR、Galeclin-3比较:治疗前，观察组和对照组各指标比较无显著性差异(P>0.05)；治疗后，观察组BMI、WHR、Galeclin-3治疗前后差值均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后BMI WHR Galeclin-3比较

2.1.2性激素水平比较:治疗前，观察组和对照组各指标比较无显著性差异(P>0.05)；治疗后，观察组LH、T、E2治疗前后差值均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组FSH与对照组比较，差值无显著性差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后性激素水平比较

2.1.3血脂水平比较:治疗前，观察组和对照组各指标比较无显著性差异(P>0.05)；治疗后，观察组TG、HDL、LDL治疗前后差值均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组TC与对照组比较，差值无显著性差异(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后血脂水平比较

2.1.4胰岛功能比较:治疗前，观察组和对照组各指标比较无显著性差异(P>0.05)；治疗后，观察组FBG、FINS、HOMA-IR治疗前后差值均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后胰岛功能比较

2.2治疗后排卵率、妊娠率、流产率比较:治疗后，观察组排卵率、妊娠率均显著高于对照组(χ2=20.083,P=0.000;χ2=4.486,P=0.034)，流产率均显著低于对照组(χ2=4.264,P=0.039)，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表5。

表5 两组患者治疗后排卵率妊娠率流产率比较n(%)

3 讨 论

PCOS是一种常见的内分泌性疾病，已成为生殖领域中亟待解决的重大问题之一，其发病机制尚不明确，主要涉及以下几个方面。①遗传因素[3]：与胰岛素受体、纤维蛋白基因、肥胖基因等有关。②LH含量升高：LH升高可导致LH/FSH比值升高，引发下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO)的紊乱。③高雄激素血症：过多的雄激素不能有效转化为雌激素，阻碍卵泡的正常生长，导致排卵停止。④高胰岛素血症及胰岛素抵抗(IR)：IR可导致机体代偿性产生过多胰岛素，形成胰岛素血症，使雄激素进一步增多[4]。⑤低浓度的炎症：炎症信号传递可能与胰岛素受体有关，影响卵巢颗粒细胞转化[5]。⑥肥胖及环境因素：体质量的异常增加和一些环境因素间接影响LH和雄激素等性激素的分泌[6,7]。本研究中纳入性激素水平、血脂水平及胰岛功能指标，足以说明患者治疗前已患有胰岛素血症，处于性激素紊乱状态。因此，在提高胰岛素的敏感性、改善胰岛素抵抗是治疗PCOS的关键。

炔雌醇环丙孕酮是炔雌醇和醋酸环丙孕酮的复合制剂，炔雌醇可以通过正、负反馈调节HPO轴，调节激素分泌，而醋酸环丙孕酮可拮抗雄激素，充当孕激素和抗促性腺激素的作用。二者同时发挥作用，可抑制LH释放和雄激素生成，改善PCOS症状[8]。二甲双胍可通过抑制肝脏合成葡萄糖、降低机体对糖的吸收，提高胰岛素效能或直接刺激卵巢颗粒细胞等改善IR症状[9]。Galeclin-3是凝集素的一种，参与细胞黏附、细胞活化、细胞凋亡等生物过程。据文献报道[10]，Galeclin-3可调节胰岛素水平，与PCOS患者孕酮、FINS、HOMA-IR、T等呈正相关，且动物实验证实小鼠卵巢和肾上腺中均有Galeclin-3和雄激素的表达，提示Galeclin-3可能介导雄激素生成，影响PCOS发生发展。本研究中两种治疗方案均能显著降低LH、T、E2水平，但联合用药更加有效改善BMI、WHR，降低血糖、血脂、Galeclin-3水平，并可提高排卵率、妊娠率，降低流产率，差异有统计学意义(P<0.05)，提示联合用药可有效缓解胰岛素抵抗、调节性激素水平，有效缓解PCOS，提高排卵率和妊娠率。