清胃固齿方辅助治疗慢性牙周炎的疗效以及对龈沟液MMPs/TIMP表达的影响

黄海荣 王文鹏 楚艺婷

[关键词]清胃固齿方;慢性牙周炎;基质金属蛋白酶;金属蛋白酶组织抑制因子

慢性牙周炎是引起成人牙齿缺失的主要原因之一，临床治疗主要措施包括药物抗菌、正畸治疗等，虽发挥了一定治疗效果，但长期采取抗菌药物会引起口腔菌群生态失衡，导致细菌耐药性[1-2]。中医药治疗慢性牙周炎优势明显，其通过调节患者机体的阴阳、脏腑、气血的失衡，达到改善症状及患者的生活质量等作用[3]。慢性牙周炎在中医学属“牙宣”等疾病范畴，胃火炽盛证是其常见证型之一，表现为少阴肾经亏损、胃火上蒸[4]。当以滋阴补肾、泻火清胃为主要治疗原则。慢性牙周炎是由细菌感染所致牙周组织慢性炎性疾病，牙周炎症反应可诱导基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMPs）大量釋放，介导牙周组织的损伤[5]。针对慢性牙周炎胃火炽盛证的病症特点，本研究观察了清胃固齿方辅助治疗该病的疗效，并探讨其对患者MMPs/金属蛋白酶组织抑制因子（Tissueinhibitor of metalloproteinases，TIMP）水平的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料：选择2016年1月-2018年10月洪泽区人民医院收治的慢性牙周炎患者90例。纳入标准：①慢性牙周炎诊断符合《牙周病学》[6]标准;②胃火炽盛证诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[7]标准（牙龈作痛、出血，渴喜冷饮，口气热臭，大便干结;牙龈红肿疼痛，溢出脓血;舌脉：舌红，苔黄，脉数）;③20岁≤年龄≤60岁;④慢性牙周炎病情为中、重度;⑤半年内未采取相关干预措施;⑥患者均知情，且自愿签署知情同意书。排除标准：①既往口腔手术;②合并免疫系统、造血系统、肝肾以及心脑血管等严重功能障碍;③精神病者;④牙本质敏感，或对本研究药物过敏;⑤妊娠或哺乳期女性;⑥装有正畸装置者。按数字表法将患者随机分为对照组和观察组，每组45例。对照组：男20例，女25例，年龄33～51岁，平均（41.97±5.67）岁，病程2.5～6年，平均（3.81±0.52）年，病情分级[6]：中度27例，重度18例;观察组：男22例，女23例，年龄34～53岁，平均（41.43±5.93）岁，病程2.5～6.5年，平均（3.93±0.72）个月，病情分级：中度29例，重度16例。两组临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 治疗方法：基础治疗：给予常规干预措施，包括控制菌斑、龈上洁治、龈下刮治、根面平整，针对性地进行口腔卫生健康教育宣讲。对照组：给予口服罗红霉素胶囊（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，批准文号H19990361），0.15g/次，2次/d;口服替硝唑片（广东彼迪药业有限公司，批准文号H44021585），1g/次，1次/d;观察组：在对照组基础上给予清胃固齿方治疗，处方：生地黄15g，当归身12g，牡丹皮12g，黄连10g，升麻9g，熟大黄12g，墨旱莲12g，怀牛膝10g，甘草9g。1剂/d，常规水煎2次，混合取汁液约500ml，分早晚2次服用。两组连续治疗4周。

1.3 观察指标：①两组菌斑指数[8]：参照龈缘局部症状龈缘区无菌斑、龈缘区仅用探针尖侧面可刮出菌斑、龈缘或邻面见中等量菌斑、龈缘区和邻面有大量软垢，分别计分为0分、1分、2分、3分，在治疗前及治疗4周后各测评1次;②两组牙龈指数[8]：仅仅评价四个象限中最严重患牙，根据牙龈健康，牙龈轻度颜色改变和轻度水肿、探诊不出血，牙龈色红、光亮水肿、探诊出血，牙龈红肿明显或溃疡以及自动出血倾向，分别计分为0分、1分、2分、3分，在治疗前及治疗4周后各评价1次;③两组探诊深度[8]：采取牙周探针测量四个象限中最严重的一颗患牙，探诊深度≤3mm为0分，4mm≥探诊深度>3mm为1分，5mm≥探诊深度>4mm为2分，探诊深度≥5mm为3分;在治疗前及治疗4周后各检测1次。④两组龈沟出血指数[8]：牙龈缘外观健康且轻探牙龈沟不出血为0分，牙龈轻度炎症且探诊后有点状出血为1分，牙龈中度炎症且探诊后血溢出齿龈沟为2分，牙龈重度炎症且探诊后出血为3分，在治疗前及治疗4周后各测评1次;⑤两组主要症状改善时间：记录两组患者牙周炎主要症状如牙齿松动、口臭、牙龈肿痛的改善时间;⑥两组龈沟液基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9、金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）-2水平：去除龈沟液收集部位的大菌斑及大牙石，用无菌棉球擦拭牙面、牙龈，将吸潮纸尖插入牙的颊侧牙周袋内，留置30s，将吸潮纸尖置入EP管中，缓冲液稀释后保持在-70℃冰箱，待测;采用酶联免疫吸附法检测龈沟液MMP-2、MMP-9、TIMP-2水平。

1.4 疗效判定标准[7]：显效：症状、体征消失，牙周袋小于2mm，牙龈指数降低1/2以上，菌斑清除率大于60%以上;有效：症状、体征部分改善，探诊深度减少1mm，菌斑清除率20%～60%;无效：症状、体征无改善，且牙齿松动、探诊深度及探诊出血无改善。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析：采取SPSS 19.0软件分析，计量资料比较行t 检验（以x?±s表示），计数资料行卡方检验（以构成比描述），P<0.05时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组牙周指标比较：治疗4周后，两组患者的菌斑指数、牙龈指数、探诊深度及龈沟出血指数评分显著减少（P <0.01）;观察组治疗4周后患者上述牙周指标评分明显低于对照组（P<0.01），见表1。

2.2 两组牙周炎主要症状改善时间比较：观察组患者的牙齿松动、口臭、牙龈肿痛的改善时间显著短于对照组（P <0.01），见表2。

2.3 两组疗效比较：观察组总有效率为93.33%，明显高于对照组的77.78%，比较有显著性差异（P<0.05），见表3。

2.4 两组龈沟液MMP-2、MMP-9、TIMP-2水平比较：治疗4周后，两组龈沟液MMP-2、MMP-9水平显著降低，TIMP-2水平明显增加（P <0.01）;观察组治疗4周后龈沟液MMP-2、MMP-9水平显著低于对照组，TIMP-2水平明显高于对照组（P<0.01），见表4。

3 讨论

中医学认为齿为骨之余，并由髓所濡养，齿属肾生于牙床，且上下床属阳明大肠与胃。《医贯》指出：“肾主骨，齿者，骨之标，其龈则属胃土。”由于过食醇酒厚味，浊邪壅积于胃久蕴化热;或嗜辛燥而生火，循经上炎;加之房室过度、疲劳，久病等耗伤肾阴，导致肾阴不足，相火上炎;阳明传入少阴，二经相搏引起血出等症状，发为本病[9-10]。《明醫杂注》云：“肠胃伤于美酒，厚味、膏梁、甘腻之物，以致湿热上攻，则牙床不清而为肿、为痛，或出血、或生虫…”。因此，临床治疗以滋阴补肾、清热消肿为主要治则。

本组清胃固齿方中黄连苦寒泻火，直折胃腑之热;升麻甘辛微寒，轻清升散透发，可宣达郁遏之伏火，有“火郁发之”之意;黄连得升麻，降中寓升可泻火而无凉遏之弊，升麻得黄连则散火而无升焰之虞;生地黄凉血滋阴;牡丹皮凉血清热;当归身养血活血，以助消肿止痛;熟地黄滋阴补肾，填精益髓;墨旱莲滋阴补肾，凉血止血;怀牛膝导热引血下行，以降炎上之火，而止上溢之血为使;甘草调和诸药;全方合用，滋阴补肾月清胃凉血并进，使肾虚、阴液得补，胃热得清，则上炎之火得降，使诸症消。

本研究结果显示：治疗4周后，观察组患者的菌斑指数、牙龈指数、探诊深度及龈沟出血指数评分明显低于对照组，提示加用清胃固齿方辅助治疗可进一步改善患者的症状体征;观察组患者的牙齿松动、口臭、牙龈肿痛的改善时间显著短于对照组，说明加用清胃固齿方辅助治疗慢性牙周炎可促进症状好转;观察组总有效率为93.33%，明显高于对照组，提示加用清胃固齿方辅助治疗慢性牙周炎的疗效更佳。

慢性牙周炎主要由细菌感染所引起的牙周组织的慢性炎性疾病，炎症反应通过诱导大量的MMPs（如MMP-2、MMP-9）分泌，参与牙周组织细胞外基质的降解过程[11]。生理情况下MMP-2无活性酶原，主要在牙龈的表皮细胞以及牙周膜成纤维细胞释放，经剪切后形成活化型而发挥作用，激活后的MMP-2通过作用于细胞外基质和基底膜中的Ⅳ型胶原，使Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原明胶降解变性以及切割天然Ⅴ、Ⅶ、Ⅺ型胶原，参与牙周结缔组织降解等病理过程[12-13]。MMP-9主要由浸润到牙周组织的炎症细胞分泌，能够降解变性的间质胶原，是牙周细胞外基质降解的重要参与因子之一[14]。TTIMP-2是MMPs（MMP-2、MMP-9）活化的重要抑制因子，其通过结合MMP-2、MMP-9的催化部位，灭活活化的MMP-2、MMP-9来减少细胞外基质的过度降解，达到修复牙周组织的作用[15-16]。本研究结果显示：治疗4周后，观察组龈沟液MMP-2、MMP-9水平显著低于对照组，TIMP-2水平明显高于对照组，提示清胃固齿方可能通过调节MMP-2、MMP-9、TIMP-2水平，修复牙周组织的损伤，从而对慢性牙周炎发挥治疗作用。

综上所述，在常规治疗基础上，联合清胃固齿方治疗慢性牙周炎胃火炽盛证疗效确切，调节MMP-2、MMP-9、TIMP-2水平可能是其疗效途径之一。本研究不足在于纳入的病例数较少，且观察时间较短，上述疗效仍有待进一步的多中心、大样本的随机对照研究验证。目前，中医药治疗慢性牙周炎仍处于探索阶段，开发出更加有效、便捷的中草药制剂以及加强中西医结合治疗，仍需深入研究。