痛的解析

尤迪吉特·巴塔查尔吉

哈佛医学院和麻省总医院的神经科学家维塔利·纳帕多对大脑认知疼痛的方式进行研究，他利用脑电图追踪腰部慢性痛症患者的脑电波模式。

接受手术时，布伦特·鲍尔依靠名为“雪世界”的虚拟现实游戏镇痛。西雅图华盛顿大学医学院港景医疗中心的创伤骨科手术师礼萨·弗鲁萨巴蒂正在测试游戏的效果，该游戏由华盛顿大学的虚拟现实止痛学先驱亨特·霍夫曼开发。鲍尔从三楼摔下，包括骨盆在内多处骨折。他在没有虚拟现实技术辅助的情况下移除了一根固定用的骨钉。“真够刺激的。”他说。另一根骨钉在打虚拟游戏时移除。“这是一种非常愉快的转移注意力方式，”他说，“疼痛减轻不少。”鲍尔参与的是依靠虚拟现实技术替代全身麻醉的研究，目的是减少全麻的费用和风险。

越南杨辛山国家公园，生物医学家、国家地理学会探险家佐尔坦·塔卡克斯找到一只毒蝎子，它在紫外线下发出蓝光。塔卡克斯从世界各地收集毒液，希望能找出新型止痛药素，因为现存阿片类止痛剂的有效替代品十分稀缺。毒液已经促成一项显著的成功：科学家用世界最毒动物之一鸡心螺制成药品，治疗慢性疼痛。

三十余年前，汤姆·诺里斯与癌症奋战时，在腹股沟和左髋部接受了放射性治疗。肿瘤得到根治，未再复发。但他从此落下了从髋部牵扯到脊椎和后颈的尖锐灼痛。

诺里斯现年七十岁，从那时起直到现在，痛苦从未间断一天。在美国空军的飞机维护生涯因之告终。痛楚形影不离，拐杖也随身携带。严重起来，极度的疼痛让他只能卧床不起。即使在最好的状态，疼痛也会严重影響他的行动，对连倒垃圾这种最简单的家务活也无能为力。有时痛苦排山倒海，连呼吸都变得吃力，他说：“感觉自己正溺水而死。”

在洛杉矶郊区的家里，诺里斯躺在长椅软垫上接受采访，这样就能在坐姿与平躺之间切换。他身材高大，态度温和，已经惯于用平静的面孔掩藏痛苦。我从未见他触痛畏缩。当痛苦尤剧时，结发31年的妻子玛丽安娜说，能通过他眼神中的一丝呆滞有所察觉。

疼痛缠身后，诺里斯通过宣之于众寻求慰籍。他成为慢性疼痛症患者的代言人，并组建了互助群体。在三十年间持续搜寻镇痛途径。他曾多年服用芬太尼——一种强效阿片类止痛剂，形容其“像厚毯子一样”覆盖痛楚，但让自己“基本上长卧不起、精神恍惚”。此外试过的针灸还有些疗效，至于蜂蜇、磁疗、信仰疗法就没什么作用了。他现在采取物理治疗增强活动能力，并通过脊柱注射激素，缓和灼痛的神经。

在美国，有近五千万人和诺里斯一样生活在慢性疼痛之中，在全世界则有更多。其成因多样，包括癌症、糖尿病、神经病症和其他病痛。这些患者都承受着共同的折磨：或间歇、或恒久的干扰生活的生理痛楚。不少癌症患者在接受化疗后产生了严重、持续的疼痛，因而放弃治疗，宁愿以死解脱。

苏格兰女子乔·卡梅伦接受手部关节炎手术时，麻醉师发现她毫无痛感，遂将她推荐给遗传学家，后者发现她身上存在两种罕见的基因突变。科学家通过考察那些可以减轻或加剧痛感的突变，研究疼痛的传递方式。

电泳结果显示了卡梅伦（1）和其子（3）DNA中导致对疼痛不敏感的的基因突变，但在其母（2）和其女（4）身上却不存在。

近年来，慢性病痛造成的问题愈加显著。医生们从20世纪90年代后期开始使用羟考酮等阿片类处方药剂，治疗顽固性疼痛，从此数以万计的美国人因之上瘾，因为这些药物不仅能止痛，还可带来快感。

但即使在副作用日趋明显的情况下，对阿片止痛的依赖仍在持续，部分原因是少有可以替代的疗法。过去几十年间都没有出现过引导潮流的新型止痛药。

对阿片类镇痛剂（这类药本来是用于暂时治疗急性疼痛的）的滥用在美国疯狂蔓延。根据全美药物使用与健康调查的估计，2017年有170万人患有因医生处方阿片类药物导致的药物滥用失调症。在美国，每天都有约130人死于阿片类药物服用过量——导致这一残酷数字的罪魁既包括处方镇痛药，也含有海洛因一类的毒品。

因而对疼痛生物学原理的探索和治疗慢性疼痛更有效方式的追寻变得更加紧迫。研究人员对疼痛的信号是如何通过感觉神经传入大脑、大脑又是如何认知痛感的过程进行了详细探索，并取得显著进步。科学家们也在揭示某些特定基因在调控疼痛中所扮演的角色，有助于解释不同的人对疼痛的感知和忍耐度为何如此天差地别。

科研成果正快速改变着医生和学者看待疼痛的视角——尤其是绵延三个月以上的慢性疼痛。医药学界传统上将疼痛看作受伤或生病的后果，属于次发症状。但事实是，在很多病人当中，由创伤或疾病引发的痛感在病因消除后还会长期存在。在这类情况下，疼痛本身成了一种病。

我们的希望是，抱着这种认知，再加上稳步增进对疼痛的了解，能够研发出慢性疼痛的新疗法，包括替代阿片的非致瘾性药物。诺里斯和其他患者都对这样的突破翘首以待。

与此同时，研究人员也在测试有望成功的其他替代举措，包括通过弱电流刺激大脑，改变其对疼痛的感知，以及利用人体固有的潜能自愈疼痛。

波士顿儿童医院的神经生物学家克利福德·伍尔夫研究疼痛已逾四十载，他认为非要等到痛苦造成“社会灾难”后才能得到科学与医学界的重视，的确是个悲剧，但其对疼痛研究的促进也让人看到一线希望。“我认为在未来几年中，对疼痛的理解有望突飞猛进，”他说，“那必将助力新疗法的诞生。”

感知疼痛的能力是大自然赋予人类和其他动物的馈赠之一。没有这种能力，我们就不会在触及滚烫的炉子时自动缩手，或是懂得避免光脚走上玻璃碎渣。这些举动都是由对疼痛的即时感受或记忆中的疼痛经验而促成，有助于我们将遭受身体损伤的风险降到最小。我们因进化而感痛，只因这种感觉能形成警报系统，是自我保护的关键。

这一防御系统中的哨兵是一组名为伤害感受器的特殊感觉神经元，分布在脊椎附近，其纤维伸入皮肤、肺部、腹部，以及身体其他各部位。它们装备完善，能感知各种有害刺激：刀割、蜡烫、酸蚀，等等。当伤害感受器察觉到其中任何一种威胁时，就会向脊髓发送电信号，使其通过其他神经元将信息递与大脑。大脑皮层中较高级的神经元作为这一“上行疼痛路线”的终点，将接收到的信息译释为痛感认知。

确定疼痛后，大脑会试图将其抵消。脑中的神经网络发出电信号，传下脊髓，沿着“下行疼痛路线”，激发内啡肽及其他天然阿片类物质的释放。这些生化物质抑制上行疼痛信号的传导，能有效降低感受到的疼痛程度。

伍尔夫在20世纪80年代开始这一领域的研究时，科学家就已经粗略描绘了上行与下行疼痛路线的基本雏形。这位言语轻柔、眼含善意的学者，攻读医学学位时被自己在外科手术区目睹的病人惨况所震惊。

“很明显所有患者都承受着强烈疼痛的折磨。”他说。伍尔夫觉得高级住院医师对病人的诉苦几乎怀着憎恶。 “我问医生：‘你为什么不采取措施呢？”伍尔夫回忆说，“医生答道：‘还能怎样？他们刚做了手术。等等就好了。”

“疼痛是被医学界轻忽的问题，到了十分严重的程度，只因为当时不存在安全有效的干预方式。”伍尔夫说。这一认识激发了他了解疼痛属性的愿望。

他开始以老鼠为模型，研究疼痛传导的方式。在实验中，伍尔夫记录下老鼠脊髓中神经元对短暂皮肤热刺激的反应。

疼痛是被医学界轻忽的问题，到了十分严重的程度，只因为当时不存在安全有效的干预方式。”——波士顿儿童医院神经生物学家克利福德·伍尔夫

正如预期，他观察到神经元在接到伤害感受器的信号时产生强烈反应。意料之外的是，在皮肤数次受到加热而红肿后，脊髓中的神经元变得高度敏感，仅仅在受伤区域附近轻触就能激起剧烈反应。

这表明，皮肤受到的损伤令中枢神经系统变得过于敏感，导致脊髓中的神经元即使在外围神经发出无害信号时，也向大脑传送疼痛讯息。随后的其他学者证实了这种叫做“中枢敏化”的现象也同样出现在人体，并会引发各类疼痛，例如在被割伤或烧伤区域附近的轻微触动也会引发疼痛。

伍尔夫系列研究得出的一个令人惊异的结论是，疼痛可以在没造成损伤的情况下产生。这对于一些医生的观点是一种挑战，他们认为那些抱怨疼痛、身上却找不出明显病理成因的人可能是在出于各种原因说谎，也许是为了骗取他们身体本不需要的止痛药，或是寻求同情关注。

疼痛传导系统能在身体损伤发生后变得极度敏感——正如发生在实验老鼠身上的——也可以无缘无故地发作失常，或是在伤害痊愈许久后还处于高敏状态，这就是神经性疼痛、纤维肌痛、肠易激综合征以及一些其他病症患者的病理。他们的疼痛不是症状，这种疼痛本身就是一种疾病——是由出了故障的神经系统引发的。

目前，伍尔夫及同事正利用实验室培养干细胞技术的进展，创造出包括伤害感受器在内的各种不同的人类神经元。这一技术突破让他们得以进行前所未有的细致研究，锁定让神经元变得“病态敏感”并自发做出应激反应的原因。

伍尔夫等人用实验室培植的伤害感受器研究化疗药品造成神经性疼痛的原因。当伤害感受器接触这些药品时，就变得更易于触发，并开始退化，这可能就是促成40%的化疗患者都会遭受神经病变的原因。

在伍尔夫等人进一步揭示疼痛传递原理的同时，其他科学家还发现，疼痛信号只是大脑认知痛感过程中起作用的因素之一。疼痛是一种复杂的主观性现象，大脑的反应因人而异。疼痛信号被译释为疼痛感觉的过程受到本人感情狀态的影响，在不同情境下察觉疼痛，其对人所产生的感觉也会不同，例如在剧烈锻炼运动之后所感受到的爽快酸痛，或是舌头受到刺痛刑罚后反而想要再来一份辣食，都是明显力证。

“在接收信号后，人体具有对其进行不同处理的奇异能力。”牛津大学神经科学家伊雷妮·特蕾西说。

特蕾西善于沟通，快语如珠，将职业生涯大部分时间花在解读伤害与疼痛之间的神秘联系上。“两者之间绝非线性相关，在许多因素的影响下结果天差地别，可减轻、可加重、可迥异。”

病人与医生之间的关系可影响其感觉到的疼痛程度，纳帕多说，“但我们并不了解其原因。”为探索这一现象，纳帕多用两台功能性磁共振造影仪同时记录一位针灸医生和一位病人的脑部活动。两人之间通过视频交流（左侧屏幕），与此同时，病人接受对实验生成的疼痛的治疗。针灸师通过遥控操作接在病人腿上的电子针灸仪缓解其疼痛。右侧屏幕显示的是病人脑部活动的功能性磁共振造影图像。

通过对实验室培养皿中的神经元进行研究，韦克斯曼等人证明了以上所述就是科斯塔一类病人SCN9A基因突变致病的原理。“我们在传导痛感的神经元上打开通道，它们的速度立刻从本该‘嗒-嗒-嗒变成‘哗哗哗哗。”韦克斯曼说，形容的是不受阻碍的钠离子流入细胞导致的过度活跃。在这类患者身上，这种缺陷令伤害感受器不停地以疼痛信息对大脑狂轰滥炸。

人们发现Nav1.7蛋白能够向伤害感受器的疼痛信息敞开或关闭闸门之后，对于那些致力于研发摆脱阿片上瘾作用的新型止痛药的研究人员来说，Nav1.7这种通道成为极具吸引力的研究目标。阿片类药物的镇痛方式是与神经细胞表面的蛋白μ型阿片受体结合，μ型阿片受体继而与细胞内部的蛋白交流。其中一些蛋白的作用能降低痛感，而受体与其他蛋白的互动则会促发愉悦的感受。人体对这些药物产生耐受性，导致形成快感所需的剂量越来越大，就会成瘾。

由于Nav1.7蛋白仅存在于伤害感知神经元中，能够有选择性地关闭其通道的药物就可能成为有效的止痛剂。其已知唯一副作用是会失去嗅觉。同样地，存在这种突变的人群也没有嗅觉。现存的局部麻醉药，例如利多卡因，会不加区别地阻断人体中的九种钠离子通道，包括数种在大脑功能中起关键作用的，这就是医生必须限制这类麻醉剂的使用，而仅应用于暂时释痛的原因。制药公司正在寻找能够只关闭Nav1.7而不闭塞其他钠离子通道的化合物，但尚未成功。

即便如此，韦克斯曼仍然乐观地相信科学研究终将促使更好药剂的诞生。“我有信心，将会有一系列新型药剂问世，能更有效地镇痛，而且不会上瘾。”他双眼发光地说。顿了一顿，冷却了一下热情，他又说：“但我还无法预计期限。”

对新药物的探索持续进行，与此同时，临床医生和研究人员也在测试如何利用大脑自带功能调节疼痛、减轻痛感所带来的折磨。这些功能十分强大。毕竟，我们的身体、心智对付疼痛的历史远比我们研究它的历史要长。

以近期一项在英国对逾300名被认为是骨刺引起肩膀疼痛的患者所做的研究为例，通常治疗这类疼痛的方法是做手术移除骨刺。研究者们将患者随机分成三组，第一组接受手术，第二组不予手术，但让他们相信自己做了手术，第三组仅被告知三个月后回来看肩病专家。结果真动了手术的一组和误信自己做了手术的一组反映出类似的肩部疼痛减轻。

“这意味着手术只是一种安慰剂，在身体上对痛因没有任何影响。” 论文作者之一、牛津大学的伊雷妮·特蕾西说，“患者们感到的疼痛减轻只不过是一种安慰剂效应。”

但对于特蕾西来说，这无论如何是一个重要发现，因为它证明安慰剂治疗是有效的。她说，该研究揭示出病人的信念在治疗中所起的作用，“这是‘心理预期塑造疼痛的强有力说明。”

其他科学家开展的研究揭示了病人对疼痛减轻的信心可转换为实际镇痛效果的原理，它似乎激活了大脑的下行疼痛路线，导致脑中合成阿片类物质并释放，阻断身体中传上来的疼痛信号。

“这并不是自欺欺人，”特蕾西说，“安慰剂机制劫持了大脑中的这一强大系统。”

我们对疼痛的感知并不仅限于感觉到它，伴随着这种感觉的不快、恐惧和焦虑情绪都是痛苦经验的组成部分。在克利夫兰诊所的一项实验中，神经外科医生安德烈·梅查多带领下的科研团队利用脑深部电刺激（DBS），针对疼痛的感情因素，对十名中风后慢性神经痛患者进行研究。学者们将微型电极植入大脑中一个调配情感的区域，电极通过电线连接到嵌入胸部的电子设备，以近每秒200次的弱电流刺激大脑。

“我们在数位病人中观察到生活质量的提高、幸福感的加强以及独立性的增进——而疼痛并未减少。”梅查多说。

例如那些在最高十级的疼痛指数中达到九级的患者，盡管仍然报出同一级数，但称自己行动能力提高了。研究对象之一琳达·格拉布将治疗效果形容为改头换面。“在行动自由方面的改变是天壤之别。”她解释说，中风后的疼痛迫使她整天躺在沙发上度日，“现在我精力大增，丈夫说我看起来开心多了，这完全改变了我的生活。”

在以色列特拉维夫，76岁的皮萨克·费尔德曼游泳时小憩。冠状动脉搭桥手术和15枚支架都没能减轻这位退伍伞兵胸部由心脏供血不足而导致的顽固性心绞痛。他接受了由心脏病专家什穆埃尔·鲍瑙伊进行完善的简单手术，带有可冲气囊和不锈钢丝网减流器的的一段导管（右上图），通过颈部的一条血管插入体内，气囊在心脏主血管的冠状窦中充气。减流器控制心脏输出的血量，促其流入那些缺乏养分的心肌。“我重获新生。”费尔德曼说。

在后续研究中，由健康的实验对象和慢性痛症病人同时参与的实验为梅查多等人带来更多启示，揭开脑深部电刺激是如何让格拉布等患者受益的。

研究人员让实验者观看屏幕的同时记录他们的脑电活动。实验者的手臂上绑有两台仪器，一台仪器对皮肤瞬间加热，另一台产生无痛振动，他们可以从屏幕上的显示预知自己将受到哪种刺激，或是完全不会受到刺激。

研究人员在实验对象受到热刺激、振动刺激或无刺激时对他们的脑部活动进行比较，发现慢性痛症患者的大脑在预知有痛刺激和无痛刺激时作出的反应类似，而健康测试者只有在预见热刺激时大脑中的一些区域才会更加活跃。当慢性痛病患者在接受脑深部电刺激的同时再次进行实验时，他们的脑部反应变得更接近健康人。

梅查多及同事们认为，实验结果显示慢性痛症患者由于恒常处在不间断的疼痛中，导致把任何刺激都当成潜在伤害来作出反应，让患者产生痛苦。脑深度电刺激似乎能在一定程度上让患者回复正常，让大脑能“重新开始区分有痛和无痛的区别，而这正是让人正常生活的基础”，梅查多说。

虚拟现实技术也可能成为减轻疼痛的又一途径。我在马里兰大学神经学家卢瓦纳·科洛卡的实验室中亲身体验到这项技术的威力。我趟入舒服的躺椅中，助手将一个小盒子绑在我的左前臂上。这个仪器与梅查多在实验中使用的类似，由电缆连接到电脑上，能迅速加热和降温。我右手握着一个控制器，按下按钮就可以停止左臂上的热刺激。“不用担心，你不会被烧伤。”助手向我担保。

治疗过程中，两枚微电极被植入格拉布的大脑（上图），将电脉冲送入处理痛感的情绪影响区。

中风后饱受慢性疼痛折磨的琳达·格拉布庆祝自己完成“零公里赛”，这条约15米长的跑道位于俄亥俄州哥伦布市附近的巴克艾湖啤酒厂的露台上。格拉布在克利夫兰诊所接受神经外科医生安德烈·梅查多的脑深部电刺激治疗。 她说这虽没有治愈疼痛，但帮助她摆脱了沙发，恢复了许多活动。“并不是说我现在就能跳绳，”她说，“但我能各处走动。”梅查多说，其他接受治疗的患者反馈了类似的生活质量提升情况

费兰多·伊里萨里的毒瘾始自车祸后服用的止痛药。他邀请我见证自己在肯辛顿大道上的生活，我与他共度两天。手臂上由于反复注射而一片瘀青，无法找到可用的血管，他请求熟人将别人丢弃的药泥打入颈中。在大街上，瘾君子们常会互相照看，彼此注毒，但也互用纳洛酮救命，这种鼻腔喷剂用于缓解毒品过量。

在最初几次测试中，科洛卡让我一旦感觉仪器变热就按下按钮;随后的几番实验中，我需要多等一会儿，感到不适才按下按钮;在最后几轮中，我只有在感到无法忍受时才能关掉加热器。

然后，科洛卡让我戴着虚拟现实目镜将同样的流程重复一遍。目镜中的景象将我包围在海底世界，舒缓的音乐在耳中响起，五彩游鱼在水中穿梭，徜徉在上方滤下的阳光里，硕大的水母闪着虹彩从眼前飘过。我感到手臂上的仪器周期性地加热，提醒我并不是真的在大海中潜水。

实验结束后，科洛卡向我展示一系列测试中我容许仪器达到的的温度。在沉浸式体验过程中，让我感觉“温暖”、“灼热”和“难以忍受”的温度都比平常要高。尤其是，能让我面不改色地接受的高温比正常时高出1.5℃，达到47.7℃，这在科洛卡来说是“剧变”。

“这意味着当你沉浸在虚拟现实情境中，并同时聆听舒缓音乐的情况下，能忍受级别高得多的疼痛。”她说。

至于为何虚拟现实对疼痛包容性的提高如此之大，科学家还未确知。一些人猜测它是通过转移注意力生效的：让那些本来参与发送信号和感知疼痛的神经系统转而聚焦在虚拟实景上。还有人推测，它是通过调节感情、转换情绪生效的。

科洛卡的实验证明，这种疗效的关键之处是虚拟经历带来的娱乐效果能让患者放松，减轻焦虑。无论这种效用背后的原因为何，医生们已经在利用虚拟现实技术治疗急性疼痛的病人，例如重度烧伤患者。科洛卡相信这种方式也可用于治疗慢性痛症患者。

每个月，诺里斯都会组织一次互助群体会议，该群体是他几年前通过美国慢性疼痛协会协助组创的，其目的是运用正在崛起的科學新知（我们的思想感情能够影响痛感）向成员提供非正式的群体疗法。

丹尼尔·博尔兹在给自己八个月大的女儿佩顿沐浴前亲吻她。由于母亲怀孕期间吸食海洛因，导致佩顿天生患有新生儿戒断综合征，她在位于赫希的宾夕法尼亚州立大学儿童医院的新生儿加护病房里度过了两个月，逐步戒停阿片类药剂。对长期后果的研究还很有限，但学者们发现天生患有此病的婴儿对疼痛的敏感度比健康新生儿要高，还可能要面对认知、行为和发育方面的各种问题。

我参与了近期一次在旧金山教堂里举行的集会。诺里斯在成员相继走入时为我一一介绍。（为了尊重他们的隐私，我决定不问贵姓。）一位身材瘦长的年轻人布赖恩和我握手。当我照例向他解释，自己只是来旁听，并非参与，他开玩笑说：“也许我们该朝你脸上打一拳，这样你就能融入了。”

一共有十个人，五男五女，把椅子排成一圈，然后入座。诺里斯把拐杖靠在一张桌子上，坐好后请团员分享各自的近况。

受严重腹痛困扰而无法确诊的布赖恩首先发言，叙述自己参加柔术训练的经历，并说这让他暂时忘记疼痛。

“我必须自找其他疼痛才能忘记病痛，这有点凄惨。”他笑道，“这一星期里我不断想到你们，这让我好受一些。”

成员们对彼此的遭遇都很熟悉，但他们似乎在遵守未明言的约定，聚精会神地聆听每个人的讲述，即便可能已经听过同样的话语。“今天我给自杀热线打了电话。”一位名叫简的女子说，她患有包括纤维肌痛、复杂性局部疼痛综合征等多种疾患，“我已经向朋友抱怨太多，不想再打扰他们了。”

诺里斯对简和其他人说，他们随时可以给他打电话。“有时候你需要的只是大叫发泄，”说着转向另一位之前承认不愿寻求帮助的女病患，“因此，请尽情发泄。”

聚会结束了，诺里斯等待所有人鱼贯走出房间后，才开始关灯。我询问是什么促使他组织每月聚会。“我发现自己的经历常能对他人有所帮助，”他说，又补充说，但这让自己也一样受益匪浅，“这些聚会让我觉得自己还是社会中有所贡献的一员，而且我不是独自一人与慢性病痛作战。”