木犀草素心血管保护作用研究进展

王清岑，殷新，周罗慧，王红

（1.昆明医科大学附属云南省阜外心血管病医院 心内科，云南 昆明 650500；2.长治医学院附属长治市人民医院 骨科，山西 长治 046000）

木犀草素是一种存在于腊梅花等植物中的黄酮类化合物[1]。黄酮类化合物携带的基团种类或数量的不同均可能形成其生理作用差异[2]。木犀草素治疗心血管疾病可能是临床上心血管疾病药物治疗史上的重大突破。本文主要对木犀草素在心血管疾病的应用进行综述，希望对临床治疗心血管疾病带来新的思路。

1 木犀草素抗动脉粥样硬化作用

1.1 木犀草素抑制炎症

动脉粥样硬化 （Atherosclerosis，AS） 早期炎症刺激内皮细胞活化，单核细胞贴附到内皮细胞上并发育成巨噬细胞，最终成为富含脂质的AS的标志细胞——泡沫细胞。受TNF-α 调控的多种黏附分子 （ICAM-1、VCAM-1）和趋化因子 （MCP-1、IL-8） 是内皮细胞-单核细胞黏附的关键介质，该分子在AS 炎症反应中都存在[3]。NF-κB 是一种通过调控以上分子表达的促炎转录因子。AS的发病机制与TNF-α 活化有很大关系[4]，TNF-α 促进NF-κB的激活[5]。BOYLE 等[6]通过实验发现TNF-α处理的小鼠中MCP-1、VCAM-1等的循环水平明显提高，而膳食摄入木犀草素显著抑制TNF-α处理小鼠中这些分子的分泌，同时TNF-α诱导的单核细胞与人EA.hy926 内皮细胞的黏附可被木犀草素显著抑制。以上研究结果说明，木犀草素可以通过抑制NF-κB 信号通路抑制炎症，从而保护单核细胞不黏附到内皮细胞，可能是预防AS的有效策略。

1.2 木犀草素抑制氧化应激

活性氧 （reactive oxygen species，ROS） 通过氧化应激造成组织损伤参与AS的病理过程。许多黄酮类化合物 （如木犀草素） 能够清除ROS 抑制AS的发展。JIA 等[7]研究发现，木犀草素可以通过抑制NOX2 （NADPH 氧化酶的一个亚型） 活化阻断TPA 诱导的ROS的产生。超氧化物歧化酶 （superoxide dismutase，SOD） 能减轻ROS 造成的组织损伤。SOD 过表达能够抑制AS的发生、发展和预防AS 引起的心功能障碍[8]，SOD的下调或缺失加剧AS 形成的进程并促进AS的扩张导致主动脉横缩[9]。HATTORI 等[10]研究发现，木犀草素显著改善COS7 细胞中二氯化钴CoCl2通过组蛋白去乙酰化降低SOD的表达，证明其可能参与氧化还原稳态的维持。

2 木犀草素的心肌缺血再灌注损伤保护作用

2.1 木犀草素激活PI3K/Akt信号通路

高胆固醇血症常常对缺血再灌注损伤 （ischemia reperfusion，I/R） 产生不利影响，其可破坏缺血后处理通过预防I/R 介导的心脏保护作用[11]。木犀草素能够改善I/R 高胆固醇血症小鼠的心肌组织活力和心室收缩功能。还能上调p-Akt和p-GSK3β的表达，抑制Fyn的核转位，减少线粒体通透性转换孔 （mPTP） 开放，同时激活Nrf-2[12]。但木犀草素对高胆固醇血症小鼠I/R的所有保护作用能被LY294002 逆转。LY294002 常被广泛用于各种实验来抑制PI3K/Akt信号途径。PI3K/Akt信号通路通过抑制内质网应激诱导的细胞凋亡、线粒体功能、氧化应激等途径改善心肌缺血再灌注损伤。已有研究证明木犀草素可通过激活PI3K/Akt信号通路来减少I/R 而发挥心脏保护作用[13]。木犀草素对高胆固醇血症小鼠I/R的心脏保护作用第一步便是激活PI3K/Akt信号通路，然后抑制GSK3β/Fyn，从而逐步启动Nrf-2的激活和核转位，上调HO-1 等抗氧化基因的表达并抑制与氧化应激相关的mPTP的开放。Nrf-2、HO-1的激活均对I/R 具有保护作用[14]。I/R 发生时细胞内大量Ca2+蓄积、活性氧大量产生与一氧化氮合酶 （eNOS） 功能障碍，其相互作用促进mPTP开放，进一步加重I/R，木犀草素能够抑制mPTP 开放减轻I/R[15]。

2.2 木犀草素抑制TLR-4/NF-κB 信号通路

炎症反应是I/R的典型表现，抑制炎症反应可降低I/R程度。木犀草素的生理作用之一便是抑制炎症，其通过抑制炎症反应预防和治疗糖尿病心肌病、糖尿病肾病、骨关节炎、代谢紊乱疾病等多种疾病已频繁报道。在ZHANG 等[16]实验中，木犀草素显著降低白细胞介素-6、白细胞介素-18、肿瘤坏死因子等细胞炎症因子的表达从而减轻I/R。TLR-4/NF-κB 在I/R中扮演重要角色[17]，NF-κB 活化后产生大量的炎症因子加重I/R。阻断TLR-4 信号途径可以抑制急性炎症[18]。ZHANG 等[16]实验发现木犀草素能够降低I/R大鼠中TLR-4、NF-κB的表达水平，提示木犀草素能够通过该通路改善I/R。

3 木犀草素抗心力衰竭作用

3.1 木犀草素下调P53 蛋白的表达

心肌细胞凋亡既是心力衰竭 （heart failure，HF） 的原因也是HF的结果，减少心肌细胞凋亡可改善心脏不良重构和糖尿病心肌病从而减缓HF的发生、发展[19]。肿瘤抑制因子 （p53） 及其下游靶标TP53 诱导的糖酵解和凋亡调节剂 （TIGAR） 可改变心脏代谢和细胞结局，心脏TIGAR的消融在压力超负荷HF 模型中保留心肌能量和心脏功能[20]。心肌细胞内质网应激过程中内质网和线粒体相互作用会引起心肌细胞损伤而导致HF，而内质网和线粒体的相互作用受到p53的调控，特异性敲除p53 会减少ERS 引起的线粒体损伤而保护心肌细胞[21]。Bax、Caspase-8、Caspase-3和p53 均是在细胞凋亡时表达明显增加的促凋亡蛋白。在H2O2诱导的H9C2 心肌细胞凋亡实验中[22]。抗凋亡介质Bcl-2和Akt的表达实验组较对照组减少，而促凋亡蛋白Bax、Caspase-8、Cleaved-Caspase-3和p53的表达增加，木犀草素预处理能够逆转该过程。此外，笔者还发现MDM2基因的表达在该实验中也明显上调，MDM2基因与p53 相互作用能抑制其活化，而Akt 对MDM2基因的磷酸化作用又能增强MDM2基因的活性，这说明Akt-p53/MDM2 信号通路可能是木犀草素发挥抗HF 作用的分子机制之一。

3.2 木犀草素维持Ca2+的平衡

Ca2+平衡紊乱会引起心肌细胞的收缩-舒张功能失调并对心肌细胞造成损伤而促进HF的发生、发展。心肌梗死后HF的局部舒张功能障碍是梗死部位壁应力升高所致，其引起肌内质网Ca2+-ATP 酶 （SERSA） 表达的下调和舒张期缓慢的Ca2+去除。研究表明，SERCA2a （一种依赖ATP的酶） 通过将心肌细胞中过多的Ca2+泵入肌浆网而维持心肌细胞内Ca2+的稳态。在HU 等[23]研究的HF大鼠模型中，木犀草素能够明显提高SERCA2a的表达和活性而增强心肌细胞的收缩性。心肌细胞内Ca2+超载会致其凋亡，线粒体Ca2+单向转运蛋白 （MCU） 、钙调蛋白 （CaM）和Ca2+-Mg2+-ATPase 均参与心肌细胞内Ca2+的调控，在低温保存的大鼠心肌细胞中使用木犀草素预处理能够降低MCU、CaM的浓度并增强Ca2+-Mg2+-ATPase 活性从而限制Ca2+进入，促进Ca2+排出[24]。木犀草素对心肌细胞内Ca2+平衡的调控作用可能是其改善HF的机制之一。

4 木犀草素抗高血压作用

暴露于氟化钠的大鼠体各压力检测指标呈剂量依赖式增高，血管舒张因子一氧化氮NO 显著降低[25]，提示氟化钠促进高血压的发生、发展。检测发现这些小鼠体内高级氧化蛋白质产物 （AOPP） 、丙二醛 （MDA） 、蛋白质羰基 （PC） 、H2O2等氧化应激标志物升高，而还原性谷胱甘肽 （GSH） 、谷胱甘肽氧化酶 （GPX） 、过氧化氢酶 （CAT） 、SOD 等抗氧化物质明显降低，提示氟化钠致高血压作用与其诱导大鼠体内氧化应激反应有关。氧化应激及其上游信号分子促进抑制性G 蛋白 （Gia） 过表达参与自发性肺动脉高血压的进展[26]。预防和治疗肾内氧化应激可以减轻2型糖尿病患者的高血压[27]。抑制氧化应激和增强抗氧化防御体系可改善氟化钠诱导的高血压。研究还发现氟化钠激活核转录因子 （NF-κB），而高血压可引起NF-κB 激活，抑制NF-κB 通路的激活又可以改善小鼠体内的肺动脉高压[28]。组蛋白去甲基化酶通过上调NF-κB 促进慢性缺氧诱导的肺动脉高压小鼠的肺动脉中平滑肌细胞的增殖和迁移[29]，其增殖迁移加速高血压的病程。下调NF-κB的表达可减轻氟化钠诱导的高血压[30]。单独使用氟化钠可使血压监测值升高[31]，而木犀草素和氟化钠共同给药几乎使血压监测值恢复到接近对照值，一氧化碳NO的生物利用度也显著增加。另外，木犀草素可以通过提高SOD、CAT、GPX 等氧化酶并减少MDA、H2O2等氧化损伤介质而减轻氧化应激，而氟化钠诱导的NF-κB 上调同样被木犀草素抑制，该研究结果表明木犀草素可以通过抑制氧化应激和NF-κB的激活而改善氟化钠诱导的高血压。

5 总结和展望

心血管疾病的复杂性和多机制性及与其他疾病的交融性势必导致其治疗困难。目前应用于临床的治疗心血管疾病的药物并不能满足治疗需求，寻找一种新型、高效、经济、低毒、无副作用或副作用小的心血管保护药物成为人们目前研究的重点。多项研究表明木犀草素对多种心血管疾病具有预防和治疗效应，这使其应用于临床防治心血管疾病成为可能。然而，目前对木犀草素的使用仅限于实验研究，其临床应用仍需进一步评估。