阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征对甲状腺功能的影响及机制研究

李晓凤，陈成，刘冀

（1.青海大学，青海 西宁 810016；2.青海大学附属医院，青海 西宁 810000）

阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征 （obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS） 作为一种具有潜在致死性的睡眠呼吸疾病，其患病率在成人中为2%～4%，5年死亡率11%左右[1-2]。OSAHS与甲状腺功能减退症在症状和体征方面存在很多相似之处，如肥胖、疲劳、性欲降低、情绪低落、注意力不集中、打鼾、出现失眠症等，由此可带来很大的误诊风险，因此明确OSAHS与甲状腺功能之间的关系显得尤为重要。该文就当前OSAHS对甲状腺功能的影响及其影响机制的研究进展进行综述。

1 OSAHS对甲状腺功能的影响

关于OSAHS对甲状腺功能的影响，早在1996年WINKELMAN 等[3]观察103例OSAHS患者的甲状腺激素活性，其中只有3例患者甲状腺激素活性低，认为在没有与甲状腺功能减退症相符的临床症状的情况下，OSAHS患者不需要对血清促甲状腺激素 （thyroidstimulating hormone，TSH）和甲状腺素水平进行常规评估。近20年来，虽然国内外学者就OSAHS对甲状腺功能的影响开展多项临床研究，但研究者得出的结论却并不统一，关于OSAHS对甲状腺功能是否存在影响，以及OSAHS患者是否应行甲状腺功能检测目前尚存在争议。

一部分研究者认为OSAHS对甲状腺功能不存在影响。郭彦红等[4]开展的一项前瞻性研究发现，OSAHS患者与非OSAHS患者的甲状腺功能无差异。都建苹等[5]收集华西医院行整夜睡眠呼吸监测及甲状腺功能检查的400例住院患者相关数据，发现非OSAHS组患者甲状腺过氧化物酶抗体 （thyroid peroxidase antibody，TPOAb） 阳性率高于OSAHS组，但重度OSAH组的游离三碘甲腺原氨酸 （FT3） 水平与非OSAHS组及轻度OSAHS组无统计学差异。由于该研究只纳入住院患者并且排除既往存在甲状腺疾病史的患者，造成门诊和部分OSAHS 合并甲状腺功能减退患者的流失。

另一部分研究者认为OSAHS 可引起甲状腺功能减退，其中以亚临床甲状腺减退多见。BAHAMMAM 等[6]在沙特阿拉伯进行一项前瞻性研究，研究者对睡眠障碍中心所有接受整夜睡眠监测的271例患者测量游离甲状腺素 （FT4） 水平，发现在OSAHS患者中新诊断的甲状腺功能减退症的患病率为0.4%，亚临床甲状腺减退的患病率为11.1%；在非OSAHS患者中，新发甲状腺功能减退症的患病率为1.4%，亚临床甲状腺减退患病率为4%。该研究考虑到短暂性甲状腺功能减退的可能，并在12 周后再次对大多数患者进行甲状腺功能检测。随后OZCAN[7]、ZHANG[8]、李树奇[9]、张仙强[10]及KUCZYŃSKI 等[11]的研究得出相似的结论。PETRONE等[12]在之前探索OSAHS对甲状腺功能影响的基础上进一步研究了持续性正压通气，治疗对纠正OSAHS相关性甲状腺功能减退的意义，发现严重夜间低氧血症的OSAHS患者可出现非甲状腺疾病综合征 （nonthyroidal illness syndrome，NTIS），且经CPAP 治疗后患者的甲状腺功能可恢复。

对比当前研究会发现，支持OSAHS对甲状腺功能存在影响的研究者占多数，且研究样本量大，采用的临床指标更具有代表性。该研究得出结论：OSAHS对甲状腺功能存在影响，以引起甲状腺功能减退多见。鉴于OSAHS患者中甲状腺功能减退发生率确有升高，而甲状腺激素疗法具有耐受性好且价格低廉的优点，OSAHS患者行甲状腺功能检测在临床实践中具有重大意义。虽然当前研究在很多方面取得重大研究进展，但是在排除性别及年龄重叠所引起的OSAHS患者甲状腺功能减退症患病率提升、种族、地域及甲状腺功能评估指标等方面仍有很大研究空间。

2 OSAHS患者甲状腺功能异常的发生机制

OSAHS 导致甲状腺功能异常的病理生理机制中，间歇性缺氧为重要环节，OSAHS患者甲状腺结构改变、炎症反应及交感与副交感神经兴奋性改变均与此相关。另外，肥胖、外周脱碘酶活性改变与生物钟紊乱也在OSAHS相关性甲状腺功能异常中扮演重要角色。

2.1 OSAHS-低氧-甲状腺功能异常

OSAHS患者在睡眠过程中出现的间断性气道阻塞导致其特征性低氧，即慢性间断性低氧。机体长期供氧不足可损害人体多个系统，例如内分泌系统、心血管系统、神经系统、泌尿系统，而垂体和甲状腺的代谢率高、氧耗高，因而更易在低氧状态下出现功能紊乱。

2.1.1 OSAHS-低氧-HPT轴结构异常-甲状腺功能异常低氧可直接损伤下丘脑-垂体-甲状腺轴 （hypothalamo-pituitary-thyroid axis，HPT） 结构。熊俊伟等[13]以小鼠为研究对象并模拟OSAHS患者缺氧方式，发现慢性间歇性缺氧可使小鼠促甲状腺激素释放激 素 （thyroid-stimulating hormone releasing hormone，TRH） 、TSH、T3、T4均降低，另外他们在电镜下观察到接受慢性间歇性缺氧的小鼠下丘脑室旁核周部分及视前内侧区神经细胞线粒体固缩，少量神经纤维可见沃勒变性，甲状腺滤泡细胞缩小、线粒体固缩、内质网和高尔基复合体肿胀。该研究在结构层次上证实OSAHS对甲状腺的影响，但是由此引起的甲状腺激素的生成和降解等变化是短暂的，当低氧纠正后，OSAHS患者的甲状腺功能常可以恢复。

2.1.2 OSAHS-低氧-交感神经兴奋-甲状腺功能异常OSAHS特有的慢性间断性低氧无论在清醒或者睡眠状态下都可引起患者交感神经兴奋性增加，而由慢性间断性低氧引起的交感-迷走神经活性改变参与OSAHS的病理生理过程[14]。OSAHS患者长期慢性间歇低氧还可通过氧化应激反应引起颈动脉体功能改变，进而肾上腺髓质分泌功能异常，引起交感神经兴奋性增强。这与邹海涛[15]的研究结论一致。众所周知，甲状腺接受交感与副交感双重神经支配，而交感神经抑制甲状腺激素的分泌。由上可见，长期慢性间断性低氧可引起OSAHS患者交感神经兴奋性增加，从而导致甲状腺激素分泌减少。

2.1.3 OSAHS-低氧-炎症反应-甲状腺功能异常OSAHS患者慢性间断性低氧除直接影响HPT轴外，还可使患者体内炎症因子增加直接或者间影响机体免疫功能，导致甲状腺功能异常。OSAHS患者反复长期的低氧-复氧过程可引起氧自由基的产生和炎症反应，进而引起类似缺血再灌注样的损伤，造成细胞及组织损伤，引起免疫系统的紊乱[16]。邹海涛等[15]的研究结果与此相似。OSAHS患者机体长期处于慢性炎症反应状态，而慢性低度炎症反应是自身免疫性甲状腺炎的常见风险，例如桥本甲状腺炎，这是TSH 升高的常见原因，并在OSAHS患者中高度流行。在一项对245例疑似OSAHS 但甲状腺功能正常的患者进行的研究中，无OSAHS患者的桥本甲状腺炎患病率为32.2%，而OSAHS患者为46.8%[17]，并且随着OSAHS严重程度的恶化，桥本甲状腺炎的患病率增加。

另外有学者认为，OSAHS患者长期慢性间断性低氧首先引起免疫功能损伤，继而导致体内炎症反应，最终使患者甲状腺功能受损。OSAHS患者由慢性间断性低氧引起的氧化应激反应及活性氧簇集团数量升高作为免疫系统的信号分子，开启并控制氧化还原敏感信号通路和转录因子，以上转录因子被激活后引起大量目标基因 （如炎症因子和黏附因子）表达，进一步引起炎症相关表现[18]。李正功等[19]的研究显示，OSAHS 可损伤患者的免疫功能，导致机体在免疫防御、免疫监视及免疫自身稳定等方面的功能下降，从而导致一系列疾病如感染、肿瘤、甲状腺功能异常等发生率的增高。

其实OSAHS患者无论炎症反应发生在前还是免疫功能受损发生在前，无疑都共同通过炎症反应导致甲状腺功能异常。OSAHS 引起的免疫系统损伤与炎症反应之间可相互作用，相互促进，最终指向同一个结果：甲状腺功能异常。

2.2 OSAHS-肥胖-甲状腺功能异常

最新研究表明，OSAHS 是一种慢性炎症性疾病，OSAHS患者夜间反复出现的缺氧/复氧是全身炎症反应的重要原因，而肥胖是由不同炎症因子诱导产生的一种全身性慢性低度炎症状态，OSAHS 可诱导或者加重肥胖，加重患者体内炎症反应。由于慢性炎症与血清甲状腺激素降低有关，疾病的严重程度反映在血清T3下降程度[17]。因此，OSAHS 合并肥胖患者甲状腺功能异常的发病率常升高。

多项报道证实OSAHS与肥胖之间关系密切[20]。OSAHS 可以促进患者肥胖的进一步加重，这与OSAHS患者体内补体C3 增加导致糖代谢紊乱有关[21]。OSAHS 合并肥胖的患者体内脂肪分布与普通肥胖者不同，OSAHS 合并肥胖者以内脏脂肪增加为主，增加的内脏脂肪组织可引起体内炎症因子的增加，而患者垂体功能抑制程度与疾病严重程度及炎症反应程度有关[22]。同时内脏脂肪的堆积会限制膈肌运动，加重患者的低氧血症，通过低氧途径影响甲状腺功能。其实脂肪组织可作为内分泌器官分泌炎症因子，参与机体多种病理生理过程。由脂肪组织产生的不同介质可能潜在地引起全身和局部活性氧和反应性氮的增加[23]。因此肥胖本身与甲状腺功能即存在联系，肥胖人群中甲状腺功能异常和甲状腺自身免疫病的患病率升高，OSAHS 加重肥胖，同时促进甲状腺功能异常的发生。

由上可见，肥胖既作为OSAHS的结果也作为OSAHS的原因参与OSAHS相关性甲状腺功能异常的发生，炎症因子 （如瘦素、肿瘤坏死因子、白细胞介素-6 等） 在该过程中起桥梁作用。但目前缺乏关于参与OSAHS 合并肥胖患者甲状腺功能减退的炎症因子的临床研究。

2.3 OSAHS-外周脱碘酶活性-甲状腺功能异常

OSAHS 可下调外周脱碘酶活性使血液内甲状腺激素水平异常，常见于非甲状腺激素综合征。非甲状腺激素综合征表现为甲状腺功能参数异常，此时甲状腺激素浓度常下降为甲状腺功能减退水平，常预示患者不良预后，被认为是机体一种适应性反应或者不良代偿反应。中重度OSAHS患者相比轻度及非OSAHS患者非甲状腺激素综合征的患病率更高，在非甲状腺激素综合征的一项横向研究中已经得到证实[11]。目前研究显示，OSAHS 引起的外周脱碘酶活性改变与该现象有关。PEETERS 等[24]研究发现与正常人比较，OSAHS患者中非甲状腺激素综合征的患病率更高，并认为慢性间断性低氧下调脱碘酶1和增强脱碘酶3 灭活T3和T4参与此过程。OSAHS 引起外周脱碘酶活性改变的具体机制目前尚不明了，但外周脱碘酶活性与甲状腺激素之间的关系却是明确的。绝大多数T3是由T4经外周组织中的脱碘酶催化而来，而内环脱碘酶则将T4代谢为无活性的3，3'-，5'-三碘甲腺原氨酸γT3。OSAHS 引起的外周脱碘酶活性下调导致血液内T3降低。而因T3减少引起的能量消耗的减少对机体可能是有利的。目前还有人提出，其实OSAHS患者在长期低氧环境下下调外周脱碘酶活性也是机体的一种急性重度应激反应[25]。

2.4 OSAHS-睡眠、生物钟紊乱-甲状腺功能异常

OSAHS患者常出现夜间睡眠减少，夜间睡眠对甲状腺激素分泌有重要影响。人类的睡眠包括2个部分，即非快动眼和快动眼睡眠。非快动眼睡眠分为3期：N1期、N2期、N3期。OSAHS患者N3期与快动眼期比例较正常水平降低，而N3期与快动眼期为睡眠过程中最重要的2个时期[26]。OSAHS患者夜间由于间断性出现憋醒，睡眠时间缩短，出现生物钟紊乱，生物钟与内分泌系统关系密切。TRH、TSHF、T3和FT4都在循环中表现出昼夜节律，这与生物钟转录调节有关[27]。已经有研究证明定性和定量睡眠改变可以增加TSH，而睡眠对夜间TSH分泌具有急性抑制作用，恢复睡眠后TSH 恢复至正常[28]。

OSAHS患者的睡眠及生物钟紊乱还可通过影响患者的心理状况从而导致甲状腺功能异常。近年来不少临床工作者开始关注OSAHS患者的心理健康问题，发现OSAHS患者存在焦虑、抑郁倾向，这与患者睡眠质量有关，睡眠质量差者焦虑抑郁评分结果更差[29]。焦虑抑郁以慢性应激方式影响HPT轴，使甲状腺激素发生变化，该过程可能与神经、内分泌和免疫系统改变有关[25]。

综上所述，OSAHS 主要通过引起低氧、引起或者加重肥胖、下调外周脱碘酶活性、打乱睡眠节律4个途径导致甲状腺功能异常。其实肥胖、反复低氧及高碳酸血症、免疫损伤可共同通过炎症途径引起OSAHS患者甲状腺功能异常[30]。而低氧可通过直接影响HPT、引发炎症反应及影响交感神经活性3个途径影响甲状腺功能，可见低氧在OSAHS相关性甲状腺功能异常中占据重要地位。同时也说明通过CPAP治疗改善OSAHS患者低氧环境对OSAHS相关性甲状腺功能异常治疗有重要意义。

3 结论

随着OSAHS的研究热度提升，研究者们的关注也开始从OSAHS 本身转移到OSAHS对各系统的影响方面。该文主要总结OSAHS对甲状腺功能的影响及其影响机制的研究进展，得出以下结论：①OSAHS可引起甲状腺功能异常，以临床及亚临床甲状腺减退多见；②OSAHS患者甲状腺功能异常的发生机制主要涉及4个方面：OSAHS-低氧-甲状腺功能异常，OSAHS-肥胖-甲状腺功能异常，OSAHS-外周脱碘酶活性-甲状腺功能异常，OSAHS-睡眠及生物钟紊乱-甲状腺功能异常乱；③OSAHS患者行甲状腺功能检测具有临床必要性。要使更多的医务工作者及患者接受甲状腺功能筛查，需要更多的临床证据，这就要求更多的大规模、跨地域、科学严谨的临床试验及流行病学调查来实现。所有的医学研究最终都将服务于临床，明确影响机制也能为OSAHS相关甲状腺功能异常的治疗提供新思路。睡眠医学是一门新兴学科，而OSAHS作为睡眠医学的一个重要分支，需要众学者们共同努力去完善其生理病理机制、诊断标准。