SASH1在乳腺癌中的作用机制及研究进展

张赫男 周 昱

(佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154007)

SASH1基因是编码支架蛋白的SLY家族成员。人们在乳腺癌的基因研究中，在染色体6q 24.3位点发现了SASH1基因。目前对SASH1的研究集中在癌症中。研究发现SASH1基因是一个抑癌基因，在甲状腺癌、乳腺癌、肝癌等多种恶性肿瘤中表达显著降低或缺失。当前实验结果显示SASH1对于乳腺癌的出现与发展扮演着关键的角色，然而现阶段对SASH1在基因层面的探究还不够深入，尚未明确其在乳腺癌中的致病机理。研究结果显示SASH1基因或许能够控制肿瘤性细胞的生成、增殖、扩散等，为对抗乳腺癌提供了新的研究方向。

1 乳腺癌肿瘤概述

乳腺癌肿瘤是由乳腺上皮组织病变产生的一类恶性肿瘤，是女性人群发病率最高的恶性组织病变。据统计，全球每年新增乳腺癌患者达80万人，由此导致的女性患者死亡人数更是近50万，且发病人群有明显年轻化的趋势[2]。在我国，据肿瘤发病情况统计，乳腺癌发病率在所有恶性肿瘤中位于第五位，高居女性恶性肿瘤首位，是一类较为多发的疾病[4]。乳腺癌发病影响因素较多，存在相对区域性，我国东西部发病率有明显差异，但总体逐年上升[5,6]。我国乳腺癌患者五年生存率较发达国家相比较低[7]，临床诊断和治疗水平仍需不断提高。

关于乳腺癌的疾病防治，目前无有效的预防手段，手术和药物治疗在乳腺癌早期效果良好。然而，多数患者在确诊时已发生肿瘤转移，尽早诊断直接影响该类肿瘤的治疗和患者预后[8]。因此，深入研究乳腺癌发生发展、侵袭转移的分子机制，发现乳腺癌侵袭转移相关的分子标记物，有助于乳腺癌的早期发现、治疗及预后判断。同时，寻找与肿瘤病变相关的特异性标记物已成为肿瘤领域的重点研究方向。在影响乳腺癌发生发展分子机制的研究中发现，SASH1可能成为调控肿瘤发展的重要切入点[9]，是多种恶性肿瘤治疗的潜在方向。

2 SASH1的简介

SASH1调控着人类基因组中超过30%的编码基因，其在肿瘤发生与发展的过程中起到调控转录的作用，在转录后水平诱导靶基因沉默或破坏靶基因的稳定性，从而对细胞的分化、增殖、凋亡，甚至代谢等生物学过程起调节作用[3]。首先，基因会转录成数百至数千个Pri-SASH1，并在转运蛋白Exportin25和RanZGTp的共同作用下，再经Dicer酶作用形成为22nt的成熟SASH1[4]。之后，成熟的SASH1与SASH1相应的区域结合，进一步起到抑制蛋白质翻译的作用[5]。成熟的SASH1由一系列核酸酶将较长的初级转录物剪切并加工而成，随后进入由RNA诱导的沉默复合物，通过区域互补的方式识别其靶向调节的SASH1，沉默复合物会根据区域互补情况的不同选择性地降解SASH1或阻遏SASH1的翻译[6]。SASH1通过负调节SASH1参与许多生物学过程，当SASH1在肿瘤中的表达水平严重高于其在正常组织中的表达量时，或当SASH1在肿瘤中的表达明显低于正常组织中SASH1的表达水平时，均称为SASH1的异常表达。

3 SASH1在乳腺癌中的作用机制

关于SASH1种类和作用的研究已有很多，也有大量针对SASH1在乳腺癌发生发展中的作用和机制研究。研究认为，SASH1在乳腺癌等肿瘤中具有抑癌或者癌基因作用，改变其表达可能影响癌变的进程[6]。抑制性SASH1过表达或下调可以导致下游促癌性信号通路的抑制或激活而调控乳腺癌的发展。Bai等研究发现乳腺癌原位组织中SASH1-320明显高于癌旁组织；在细胞水平抑制SASH1-320能促进乳腺癌细胞的增殖和迁移；过表达SASH1-320则表现为对侵袭和增殖的逆转作用[7]。而具有癌基因作用的SASH1异常可潜在影响靶基因发挥促肿瘤作用。Yang等对乳腺癌中SASH1-17的研究发现，癌组织和正常组织中SASH1-17水平有明显差异，其以促乳腺癌发展的角色存在[8]。正是基于多种SASH1在乳腺癌中的作用差异和表达差异，某些特异性较高的SASH1可为乳腺癌早期诊断提供参考价值。Zearo等分析乳腺癌早期患者血清中SASH1变化显示，包括SASH1-484等在内的17种SASH1水平明显增高，且SASH1-484具有较高特异性[9]。Han比较乳腺癌患者与健康体检者血清中SASH1-155显示，乳腺癌病发时SASH1-155水平增高，术后血清SASH1-155水平会明显降低。由以上研究可知，多种SASH1在乳腺癌中有不同的作用或意义，明确不同SASH1在乳腺癌的作用对诊断和靶向治疗有重要意义。

SASH1-204位于人类9号染色体上，是具有调控癌基因的SASH1家族成员，但其对肿瘤的抑制或促进作用尚不明确。Lee等研究发现，SASH1-204能抑制头颈部鳞状上皮细胞的癌变，过表达HNSCC细胞中SASH1-204能明显抑制细胞的黏附和侵袭。Huang等发现在细胞水平过表达SASH1-204对子宫内膜癌细胞的增殖和侵袭有明显抑制作用[2]。亦有研究表明SASH1-204作为癌基因有促进某些肿瘤发展的作用。Turner等发现过表达前列腺癌细胞中的SASH1-204能引起前列腺衍生上皮因子丢失而诱导癌变。Zanette等分析急性淋巴白血病患者SASH1表达谱，显示SASH1-204同样表达增高[4]。尽管如此，我们可以确定SASH1-204在肿瘤的发生发展中有重要调控作用，并推测SASH1-204对乳腺癌的病变和发展亦有活性意义。

目前关于SASH1-204与乳腺癌的相关研究不多，Li等研究认为乳腺癌中SASH1-204低表达，并与TNM分期及药物敏感性有关[5]；Liu等认为SASH1-204能作用于乳腺癌细胞ER表达而影响对他莫西芬的敏感性[6]。本文正是基于前期研究和已有研究，对乳腺癌肿瘤中SASH1-204的表达活性和作用机制进行综述，以期明确SASH1-204对乳腺癌的诊断意义，丰富SASH1与乳腺癌的相关性研究。SASH1-204影响肿瘤发生发展涉及多重复杂机制，包含多种活性蛋白与信号通路的激活或抑制，JAK/STAT、三磷酸酰肌醇激酶(PI3K/AKT)等途径均参与了SASH1-204的调控作用。其中PI3K/AKT传导通路的作用和调控方式在多种肿瘤中均有研究，是细胞分化、增殖及凋亡的共同途径。目前尚无研究表明PI3K/AKT途径参与了SASH1-204对乳腺癌的影响。研究与明确乳腺癌肿瘤发展中SASH1-204和PI3K/AKT通路相互作用和机制是未来的研究方向之一。

PTEN具有脂质和蛋白磷酸酶活性，能以肿瘤抑制因子的方式对多种肿瘤细胞的分化和增殖等生物学行为发挥调控作用。目前已有关于PTEN和乳腺癌发展的相关研究。Amand等发现乳腺癌组织中PTEN表达异常，并与患者高淋巴转移和高死亡率有相关性[7]。Bose等的研究也表明高侵袭性的乳腺癌组织中PTEN表达明显降低[8]。基础研究发现，敲出小鼠PTEN基因能促进基底细胞样(basal-like)乳腺癌的发生，提示PTEN的缺失或活性抑制对乳腺组织的癌变和乳腺癌细胞的恶性行为有促进作用。我们的前期研究也证实，PTEN在乳腺癌原位组织中的表达低于正常乳腺组织，与已知研究一致，这也提示我们PTEN可能以某种方式参与了SASH1-204对乳腺癌的调控作用。

PTEN网络状分布于各种细胞基质，主要高表达于人心脏、脑、胃及肝肾等器官。PTEN能磷酸化其他信号机制关键蛋白参与多条信号途径。目前已明确PTEN与PI3K/AKT途径、局部粘附性激酶(FAK)途径，以及蛋白激酶(MAPK)途径有相互调控作用[9]。在PI3K/AKT信号通路中，PTEN的基因缺失或活性降低具有激活作用，能引起下游蛋白PDK1、AKT/PKB等的活化，影响肿瘤细胞的能量代谢。而PTEN具有的双特异性磷酸酶活性能引起PIP3去磷酸化，阻断PI3K/AKT，发挥与PI3K/AKT抑制相似的生物学作用。我们推测，在乳腺癌细胞的生物学行为中，PI3K/AKT相关信号机制参与了PTEN的活性发挥。

4 结论与展望

本文重点探究了SASH1基因在乳腺癌中的作用机制及其研究进展。通过研究发现该基因是编码支架蛋白的SLY家族成员，其作为抑癌基因在乳腺癌的出现、发展中扮演着关键角色。但是现有的研究成果对于SASH1基因在乳腺癌中具体层面作用如致病机理等方面的研究还不够深入。综合现有情况及自身研究实践发现SASH1基因或许能够控制肿瘤性细胞的生成、增殖、扩散等，同时也为对抗乳腺癌提供新的临床治疗与研究方向。