蒙西药治疗成人原发免疫性血小板减少症的药物经济学评价*

敖格日乐图，耿甄彦，曹林娟，张晓娟，肖志彬，宝 山△

（1. 内蒙古自治区国际蒙医医院药学部，内蒙古 呼和浩特 010065； 2. 内蒙古自治区人民医院药学部，内蒙古呼和浩特 010017； 3. 内蒙古医科大学药学院，内蒙古 呼和浩特 010110）

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种以孤立性血小板减少为特征的自身免疫性疾病[1]，由于患者对血小板抗原失耐受，导致血小板过度破坏及生成不足[2-3]。醋酸泼尼松片（PDN）和静注人免疫球蛋白（IVIG）为现代医学治疗ITP 的一线方案[4]，但PDN 不良反应大、IVIG价格昂贵，其费用和其他慢性病如糖尿病和心力衰竭相似[5]，且复发率较高[6]。蒙药古日古木-8 治疗ITP 效果显著，不良反应较少[7]。本研究中采用病例回顾性分析法，探讨不同治疗方式治疗ITP 的疗效和经济性，为患者选择安全性好、疗效佳、费用合理的治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《血液病诊断及疗效标准》第4 版ITP 诊断标准[8]；血小板计数≤20×109/L；年龄≥18 岁；性别不限。

排除标准：有颅内出血；妊娠期；不按规定方案用药；因不良反应无法继续用药而退出。

病例选择与分组：收集2012 年5 月至2017 年9 月在内蒙古国际蒙医医院及内蒙古自治区人民医院住院、门诊就诊的ITP 患者270 例，按病例纳入与排除标准进行筛选，符合标准共202 例。按治疗方案的不同分为蒙药组（65 例），联合组（68 例）和西药组（69 例）。3 组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

1.2 方法

蒙药组：古日古木-8（内蒙古国际蒙医医院国家蒙药制剂中心，批准文号呼卫制注字（97）001-133 号，规格为每袋3 g）口服，每日3 次，每次3 g。西药组：PDN（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207，规格为每片5 mg）口服，1.0 mg/（kg·d），至少21 d；联合冻干IVIG（pH=4，同路生物有限公司，国药准字S19983038，规格为每瓶2.5 g）1.0 g/（kg·d），2 d，静脉滴注。联合组：古日古木-8+PDN+IVIG，用法用量同前。所有服用蒙药的患者均可对症配伍其他蒙药。

表1 3 组患者一般资料比较

1.3 疗效判定标准

完全反应（CR）：血小板计数≥100×109/L（治疗后）且无出血；有效（R）：血小板计数≥30×109/L（治疗后）至少比基础血小板计数增加2 倍，且无出血；无效（NR）：血小板计数＜30 ×109/ L（治疗后）或增加不到基础值的2 倍或有出血。在定义CR，R，NR 时，至少检测2 次，间隔至少7 d。

1.4 成本确定

成本包括直接成本、间接成本和隐性成本。由于数据获得的局限性，本研究只计算了直接成本。所有成本数据均来自于医院电子病历中患者实际产生的费用。ITP 患者的治疗费用中，门诊费用包括挂号费、化验费、药费，住院费用包括床位费、护理费、治疗费、化验费、检查费、药费等。药品价格执行内蒙古自治区集中招标采购价格（IVIG 零售价559 元/瓶，PDN 零售价3 元/瓶，古日古木-8 零售价4.34 元/袋）。其他费用均按内蒙古自治区三级甲等医院标准收费。本研究拟跨年，故对成本做贴现研究。

1.5 统计学处理

采用IBM SPSS Statistics 21.0 统计学软件处理。计数资料采用χ2检验；计量资料用表示，服从正态分布的检验用t检验，不服从正态分布的，采用秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

1.6 敏感度分析

最小成本分析和成本-效果分析中有很多变量，应调整这些变量的取值后，考察结果的稳定性。影响因素包括患者的基线水平（性别、年龄、初始血小板计数）、成本、临床有效率等。除对价格因素进行敏感度分析外，为了排除混杂因素的影响，还分别选用多元线性回归和二元Logistic 回归模型对成本和效果进行敏感度分析。

2 结果

2.1 临床疗效评价

结果见表2。不同治疗方案治疗14 d，对有效率进行3 组独立样本的秩和检验，结果显示，3 组治疗效果无显著差异（P ＞0.05）。对不同治疗方案进行2 个独立样本的秩和检验，两两比较结果显示，蒙药组-西药组、蒙药组-联合组、西药组-联合组的有效率无显著差异（P=0.181，0.103，0.729）。不同方案治疗1 年，对效果进行3 组独立样本的秩和检验，结果显示，3 组治疗效果有显著差异（P ＜0.05）。两两比较，蒙药组-西药组及蒙药组-联合组疗效无显著差异（P=0.203，0.113 ＞0.05），西药组-联合组疗效有显著差异（P=0.006 ＜0.01）。

表2 3 组患者治疗14 d 和1 年临床疗效比较（14 d/年）

2.2 最小成本分析和成本-效果分析

表3 3 组患者治疗14 d 和1 年成本的比较

由于3 组的成本均不符合正态分布（P ＜0.01），因此，选用3 个独立样本的秩和检验，结果见表3。3 组成本有显著差异（P ＜0.01）。两两比较结果显示，蒙药组-西药组、蒙药组-联合组、西药组-联合组的治疗成本进行2 个独立样本的秩和检验，3 组治疗14 d 成本无显著差异（P=0.000，0.000，0.007 ＞0.05），1 年成本有显著差异（P=0.000，0.000，0.002 ＜0.01）。

结合3 组方案效果的统计学结果进行药物经济学分析，蒙药组和其他2 组治疗效果无显著差异，故选用最小成本法进行经济学评价。蒙药组的成本显著低于其他2 组，因此蒙药治疗ITP 最经济。西药组和联合组的成本和效果均有显著差异，采用成本（C） -效果（E）分析法计算（每一个备选方案成本与产出的比值，获得单位产出所需要的成本较小的一组具有较好的经济性），结果见表4。联合组的C/E为542.95，低于西药组的777.77，说明获得单位产出的成本低于西药组，因此联合组较西药组更具经济性。

表4 西药组和联合组成本-效果分析

由于疗效有所改善，成本也有所提高，因此本研究中又进行了增量比较，即考察在一种方案基础上实施另一种方案所增加的成本和额外效果的比值（ΔC/ΔE），即增量成本效果比（ICER），比值越小，说明每增加1 个单位效果所需追加的成本越低，则该方案实施意义越大。根据《中国药物经济学评价指南》，阈值设定为3 倍中国人均GDP。ICER 为186.04，远远小于3 倍GDP，因此依然是联合组更具经济性。由此可见，治疗14 d蒙药组最经济，其他两组次之；治疗1 年，蒙药最经济，联合次之。

2.3 敏感度分析

价格影响：2015 年12 月，呼和浩特地区实行药品零差价，西药费用均降低15%，蒙药费用未改变；2016 年4 月30 日，门诊挂号费用普通号、副主任医师号、主任医师号分别提高到5，10，15 元。对其成本进行敏感度分析，结果见表5，说明价格变动不会影响结果。治疗14 d的成本，蒙药组依然最小，最经济；治疗1 年的成本，联合组的C/E为451.60，低于西药组的626.33，ICER为186.01，仍远远小于3 倍GDP。因此，结果稳定可靠。

成本多元线性回归分析：成本数据采用多元线性回归模型进行敏感度分析[9]，以成本为因变量，以组别、性别、年龄、初始血小板计数、效果为自变量。分析结果显示，治疗14 d 和1 年的调整R2分别为0.338 和0.336，说明线性方程对真实数据的拟合较好。方差膨胀因子（VIF） ＜10 说明无多重共线性。3 组治疗14 d、1 年的成本有显著差异（P=0.000，0.000），以蒙药组最低，与基础分析结果一致。成本多元线性回归结果见表6。

表6 成本的多元线性回归分析

效果二元Logistic 回归分析：本研究中以是否有效为因变量，以组别、性别、年龄、初始血小板计数为协变量，进行二元Logistic 回归分析，模型预测值68.8%，60.1%，说明模型能很好拟合观察数据。效果的二元Logistic 回归分析结果见表7。3 组治疗14 d 的有效率无显著差异（P ＞0.05），与基础分析结果一致；治疗1 年的有效率有显著差异（P ＜0.05），与基础分析西药组和联合组疗效有显著差异一致。

3 讨论

表5 3 组患者治疗14 d 和1 年成本的敏感度分析

表7 效果的二元Logistic 回归分析结果

20 世纪60 年代，蒙药已能成功治疗ITP[10]。古日古木-8 对血小板低下而出血的ITP 患者有较满意的疗效[11]，其配合其他蒙药可增加血小板的数量[12]。毒理学研究表明，治疗ITP 的蒙药正常剂量下对小鼠无毒性反应，甚至高剂量对小鼠的心、肝、肾等也未发现毒性反应[13]。长期服用醋酸泼尼松，几乎每例患者均出现不同程度的不良反应，如cushing 症、高血压、糖尿病、骨质疏松、消化性溃疡、体液潴留、激素性精神病、免疫力低下造成严重感染等[6]。但由于本研究为回顾性研究，不能全面收集药品不良反应的信息，即使电话随访得到，也可能由于患者的主观判断和不够专业影响结果，因此未将药品不良反应发生的费用计算到总费用中。

本研究中治疗时间分别选择14 d 和1 年。由于确定ITP 患者疗效时要至少检测2 次血小板计数，间隔至少7 d，且蒙药起效相对较慢，故治疗时间选择14 d。成人的ITP 多为慢性疾病，还需比较长时间的疗效和成本，但由于时间和经济的限制，本研究的治疗时间只选择了1 年。

本研究样本量较小，3 种治疗ITP 方式的安全性、有效性、经济性的结果还需要扩大样本量加以验证。