脂蛋白(a)与心血管病

徐辉

(嘉兴市秀洲区高照街道社区卫生服务中心，浙江 嘉兴 314015)

随着人民生活水平低保的提高，心血管疾病(CVD)俨然已成为威胁国人健康的重要疾病之一。目前，我国CVD现患人数约2.9亿，其死亡率占达40%以上〔1〕。在所有CVD中，血脂异常起着重要作用。血脂异常可分为升高的总胆固醇(TC)血症、升高的甘油三酯(TG)血症、混合型高脂血症及降低的高密度脂蛋白(HDL)血症四类〔2〕。动物实验、人类遗传基因学、流行病学等证据表明，低密度脂蛋白(LDL)在动脉粥样硬化中其至关重要的作用。然而，现有资料表明，即使病人LDL水平降至推荐水平，仍有部分人出现不良心血管事件(MACE)，提示还需控制其他致病因素，以进一步降低发生MACE的残余风险。在其他致病因素中，脂蛋白(a)〔Lp(a)〕引起研究人员特别关注。Verbeek等〔3〕研究发现，除LDL外，Lp(a)水平增高，明显增加CVD事件的风险。Lp(a)的含量与是否患家族性高胆固醇血症(FH)相关，Lp(a)在诊断不太可能、可能、确定/可能的FH组中逐渐增加〔4〕。Xie等〔5〕同样发现，Lp(a)含量增加可作为非阻塞性冠心病患者不良预后的独立预测因子。近年研究也发现，Lp(a)是CVD独立相关危险因素〔6〕。本文对Lp(a)的生物学特性及其与CVD的临床研究、争议等进行综述。

1 Lp(a)组成

Lp(a)是由载脂蛋白(a)〔Apo(a)〕通过二硫键与ApoB100结合而成。Apo(a)具有亲水性，包裹在Lp(a)的外围，其结构与纤溶酶原(PLG)类似，具有同源性，包括富含胱氨酸的三环状亚基结构——KIV亚基。KIV亚基有1～10型，每型又具有不同的拷贝数，其中KIV 2型出现的频率最多，其拷贝数为2～40，决定着Apo(a)分子的质量和大小。KIV亚基的类型和拷贝数的不同，导致Apo(a)蛋白质大小具有异质性，进而组装成的Lp(a)大小不一，最终导致临床上检测到的Lp(a)水平相差较大，个体间的差异可达1 000倍。Apo(a)能结合裸露的溶血素血管内皮，与 PLG竞争，即具有抗纤溶作用〔7〕。

2 Lp(a)的合成与代谢

2.1Lp(a)的合成 Lp(a)由位于6号染色体上的LPA基因编码，LPA基因位点在全基因组相关研究(GWAS)中被发现是罹患冠心病风险的首要位点之一〔8〕。体外研究间接证明，肝脏是Lp(a)合成的主要部位，由Apo(a)与ApoB100通过共价结合在肝细胞膜装配而成〔9〕。Lp(a)合成后分泌至血液中，不与血液中的其他脂蛋白转换成Apo。研究发现，Lp(a)在不同人群中半衰期和合成速度不一致的，在健康受试者中，两者分别为(3.93±0.83)d和(4.60±3.64)mg/(kg·d)，而在FH人群中两者平均分别为4.81 d和1.61 mg/(kg·d)〔10〕。

2.2Lp(a)的分解代谢 Lp(a)分解代谢主要在肝脏进行，但其途径尚不完全清楚。目前研究发现，可能有如下几种受体介导Lp(a)清除：LDL受体相关蛋白(LRP)1、极LDL受体(VLDL)-R和B族Ⅰ型巨噬细胞清道夫受体(SR-B1)等。最近发现，PLG受体(Plg-R)KT也介导Lp(a)的清除〔11〕。有研究表明，前蛋白转换酶枯草溶菌素(PCSK)9抑制剂通过上调LRP1数量，在降低LDL-C水平的同时，降低血浆Lp(a)水平〔12〕；此外，SR-B1清除Lp(a)的能力也非常重要，因为巨噬细胞摄取的Lp(a)越多，其转化成泡沫细胞的数量越多，最终过早导致在动脉粥样硬化的形成。除上述受体外，还发现其他受体可能亦参与Lp(a)的分解代谢，如去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)、Megalin受体等，Megalin可以在体外消化和降解Lp(a)。尽管如此，Lp(a)的代谢过程还存在一些争议：Apo(a)的组成部分附着在ApoB 的LRP1受体结合位点附近，可干扰Lp(a)与LRP 1受体的对接及其清除；Plg-R KT虽然直接介导Lp(a)降解通路，使apoB降解，但由于apo(a)的再分泌，其与其他的LDL颗粒结合，又会形成新的Lp(a)颗粒〔13〕。

研究表明，肾脏在Lp(a)代谢中亦起重要作用。与健康人群作对比，肾脏疾病患者有较高的Lp(a)水平，提示肾脏在Lp(a)清除过程中起重要作用〔14〕。

3 Lp(a)介导CVD风险的诊断切点

Lp(a)水平呈非正态分布，有种族差异。血浆Lp(a)水平取决于LPA基因遗传，受饮食和环境因素影响小〔15〕。国内外对Lp(a)合适切点推荐值有所不同。中国、美国和加拿大认为Lp(a)值小于30 mg/dl是比较理想水平，德国、英国学者认为Lp(a)切点为60 mg/L是合适的，欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)把Lp(a)的切点定为50 mg/dl，世界卫生组织(WHO)和国际临床化学和实验室医学联合会认为Lp(a)切点水平为50 mg/dl。

2016年EAS血脂异常管理指南不推荐血浆Lp(a)水平用于一般人群筛查；但对早发CVD患者、早发和/(或)Lp(a)升高家族史、FH患者、给予最佳降脂方案后仍复发 CVD者及根据系统性冠心病风险评估(SCORE)进行评分，致命性CVD的10年风险≥5%的人群，应考虑进行系统性Lp(a)检测〔16〕。

4 Lp(a)与CVD

Lp(a)是CVD的危险因素，包括心肌梗死(MI)、脑卒中及外周动脉疾病(PAD)等〔17〕。多个随机对照研究(RCT)发现，对于那些LDL-C水平已降至目标范围(或目标范围以下)的人群，Lp(a)水平高者，其发生CVD事件风险高于Lp(a)低者，这进一步表明：Lp(a)的CVD风险独立于LDL-C〔18〕。Lp(a)可能的致病机制包括：Lp(a)使血管平滑肌细胞大量增生，泡沫细胞形成增加，坏死中心形成，出现促动脉粥样硬化作用；由于氧化磷脂增多，巨噬细胞白细胞介素(IL)-8表达增多，单核细胞趋化蛋白(MCP)-1表达增加，产生促炎作用；由于Lp(a)含Apo(a)，后者与PLG具有同源性，故Lp(a)具有抗纤维蛋白溶解作用，使血小板聚集，促进血栓形成等。综上来看，Lp(a)的危害性似乎较LDL-C有过之而无不及。

4.1Lp(a)与冠状动脉疾病(CAD) Lp(a)与CAD发生风险涉及多因素，其中，LPA核苷酸多态性尤为重要。一项多中心病例对照研究发现，LPA风险基因rs10455872 和 rs3798220 数量异常与发生CAD风险关联性最强〔19〕。Jayasinghe等〔20〕通过文献检索，分析那些被确诊为早发冠心病而无真正致病因素的患者，监测其Lp(a)水平，结果发现，Lp(a)是CAD的一个明确的风险标志物。另有研究发现，在进展较快的CAD患者中，其Lp(a)水平升高明显，与传统的危险因素无关。一项纳入1 602例稳定型CAD患者的研究发现，血浆Lp(a)水平高组主要严重MACE明显高于血浆Lp(a)水平低组，进一步通过Cox 比例风险回归分析发现，基线Lp(a)水平是MACE的独立预测指标，而TC、TG、LDL、HDL的基线水平不是〔21〕。

4.2Lp(a)与急性冠脉综合征(ACS) 既往研究证实，在确诊为ACS患者中，基线Lp(a)水平与心脏死亡风险增加相关。另有证据表明，在60岁以下成年人群中，Lp(a)水平与ACS及随后的MACE独立相关〔22〕。因此，检测Lp(a)对早期发现ACS事件显得非常重要。Jubran等〔23〕通过多元逻辑回归模型分析发现，Lp(a)升高与ACS独立相关，与心血管传统危险因素、C反应蛋白水平及ACS类型等不相关。Afshar等〔24〕发现，对MI患者而言，Lp(a)水平≥50 mg/dl组的MACE发生率明显高于<50 mg/dl水平组(相对风险 1.46；95%CI1.45～1.46)。Kwon等〔25〕对 1 494例糖尿病患者测定Lp(a)水平，并随访MACE，结果显示高Lp(a)水平的患者发生ACS及猝死明显升高。因此降低Lp(a)水平，对预防ACS事件发生具有积极作用。

4.3Lp(a)与心力衰竭(HF) HF在发达国家的患病率1%～2%，70岁以上人群甚至超过10%，我国流行病学统计显示，HF的患病率为0.9%。Kamstrup等〔26〕研究首次证实，在一般人群中，血浆Lp(a)水平升高与增加HF风险明显相关。该前瞻性研究共纳入48 896名对象，结果发现，于升高的Lp(a)水平而言，HF的人群归因危险度为9%；进一步分析发现，LPA风险基因rs10455872 和 rs3798220的次等位基因携带者与非携带者相比，发生HF风险的比值比分别为1.2和1.5。

4.4Lp(a)与心脏X综合征(CSX) CSX是以典型劳力型心绞痛为表现，心电图平板试验有ST段改变，或心肌灌注显像有缺血证据但心外膜冠状动脉无狭窄或痉挛。其可能的病因包括炎症、内皮功能受损、血管舒张反应异常及胰岛素抵抗等。Guler等〔27〕研究显示，CSX患者Lp(a)水平明显升高，Lp(a)是CSX的独立预测因子。Lp(a)与血管内皮功能受损和早发动脉粥样硬化相关，但其对CSX的影响还需更多的实验证明。

4.5Lp(a)与心房纤颤(AF) 如前所述，Lp(a)作为血小板功能调节的一部分，通过Apo(a)与血小板表面特异性抗体相互作用，促进血栓形成。Lp(a)与AF相关，可能的原因是由于Lp(a)所造成的炎症反应和因其与纤溶酶原的相似性而干扰了机体纤溶系统的正常功能。Ballantyne〔28〕调查Lp(a)与左心室血栓是否关联发现，左心室血栓形成与AF的患者其Lp(a)水平较高，并具有统计学意义。Hojo等〔29〕研究显示，Lp(a)升高和的左心耳流速的减少相关从而与慢性非瓣膜性房颤的血栓栓塞事件存在一定联系。

4.6Lp(a)与冠状动脉钙化(CAC) CAC发病机制目前尚不完全清楚，目前比较明确的是机体钙磷失衡、凋亡小体形成诱导骨形成，并由此介导血管平滑肌钙化。既往横断面研究显示，Lp(a)与CAC相关〔30〕。一项多中心前瞻性研究的亚组分析显示，与基线Lp(a)水平≤30 mg/dl的患者相比，大于该值的患者其CAC进展危险性显著增加(比值比为：5.51，95%CI：1.28～23.68)〔31〕。上述研究结果提示，高浓度的Lp(a)在CAC进展过程中发挥着重要的作用。

5 Lp(a)研究的争议

首先，升高的Lp(a)水平可以明显增加CVD风险，但测量Lp(a)值是否能提高CVD风险预测尚有待进一步研究证明。Willeit等〔32〕通过对826名研究对象的15年随访发现，在原有风险评分系统的基础上将Lp(a)水平纳入，可以将39.6%的研究对象重新分类为更低或更高风险类别。统计学知识告诉我们，当风险分布在边界附近时，相对小的预测风险的变化可导致相对大的分类的差异。其次，有关Lp(a)水平与CVD的研究存在一定的局限性，甚至有些研究是阴性结果。Igarashi等〔33〕比较了最近是否发生血栓栓塞事件的患者发现，Lp(a)的浓度轻微升高，但无统计学差异。最后，他汀类药物治疗，在一定程度上会升高Lp(a)水平。对现已发表的相关领域论文评估，他汀类药物使Lp(a)水平提高10%～20%，尤其是他汀治疗前后血脂水平的对比。Yeang等〔18〕分析发现，他汀治疗后Lp(a)的平均水平增加11%，甚至有些研究中增加50%。此外，目前缺乏Lp(a)对MACE影响的RCT研究。