胎儿循环血流变化与胎儿生长受限关系的研究新进展

刘凌宇，蔺莉

胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR），又称宫内生长受限（intrauterine growth restriction，IUGR），是产科常见且复杂的妊娠合并症之一，是指胎儿在母体内由于各种原因（包括遗传因素、胎盘转运和脐带传输不良、母体营养供应不足等）导致其生长受到限制而未能到达其应表现出的生长速率[1-3]，从而使胎儿致残率和病死率增高，甚至会增加胎儿成年以后的患病率。尽早发现FGR并进行干预可以有效降低新生儿病死率[4]。目前常见的FGR诊断方法包括：（1）定期对孕妇进行体格检查；（2）通过超声检查采集胎儿的体征值；（3）进行血常规、尿常规、抗心磷脂抗体检测等辅助检查；（4）通过多普勒超声监测胎儿血流动力学情况[5-7]。其中多普勒超声检查可以无创检测到胎儿缺氧期间胎盘功能不全和胎儿血流动力学改变的征象，还有可能识别有缺氧风险的FGR的胎儿，其在FGR病例中约占40%[8]。通常使用脐动脉（umbilical artery，UA）、大脑中动脉（middle cerebral atery，MCA）、子宫动脉（uterine artery，UTA）、静脉导管（ductus venosus，DV）、主动脉峡部（aortic isthmus，AOI）等的血流频谱指标以及胎儿的心肌做功指数（myocardial performance index，MPI）对FGR进行分析排查。本文将对常用指标的血流动力学特征进行综述分析，优选出相对有效的指标，以期为减少不良妊娠结局提供帮助。

1 胎儿血流动力学变化是早期评估FGR的生理基础

胎儿在生长过程中，富含营养成分的血液通过脐静脉进入胎儿，通过DV分流，调节脐静脉血分流至肝脏和心脏的比例[9]。临足月时，通过DV分流到右心房的脐静脉血占总量的25%左右，到肝左、右叶的脐静脉血分别占总量的55%和20%左右[10]。血液进入右心房后，其不同的流向与流速保证了营养丰富的血液进入到左心室、心肌和大脑，而营养含量低的静脉血回到胎盘进行再氧合及物质交换[10]。

多普勒超声检查以FGR胎儿循环系统血流灌注量的重新分布为基础，通过检测胎儿及胎盘血管的血流量、血流速度及阻力大小等血流动力学指标来判断胎儿的宫内状况、中枢及外周循环情况，在胎儿发生FGR的形态学改变之前评估出胎儿宫内情况[11]。

2 主要血流频谱指标

多普勒超声检查的基本指标包括搏动指数（pulsatility index，PI）、阻力指数（resistance index，RI）、收缩期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、舒张末期流速（end diastolic velocity，EDV）以及 PSV和EDV的比值（PSV/EDV，S/D）。以下将对胎儿主要血管的血流频谱指标进行介绍，讨论其对异常围生期结局的预测价值和临床意义。

2.1 UA 将近一半的胎盘血管阻力来自于UA，其是母体与胎儿血液循环互通的重要枢纽，也是胎盘功能健全与否的重要指标[3]。随着胎儿的发育，UA血管管腔总横截面积增大，血流量增加，S/D降低，有研究认为，妊娠28周，S/D＜3，即接近足月妊娠水平[12]。

ROCHELSON等[13]研究了40例通过超声检查诊断为小于胎龄儿（small for gestation age，SGA）妊娠妇女的血流频谱，发现结合UA血流频谱，FGR的诊断准确率比单纯通过超声检查诊断提高了近30%，60%发生不良妊娠结局的患者表现出异常的UA血流频谱波形。MALHOTRA等[14]对100例FGR胎儿的UA多普勒超声结果进行了横断面描述性研究，其中50例胎儿的UA多普勒超声频谱正常，另外50例胎儿的UA多普勒超声频谱有缺失或逆转现象，并且还发现，UA异常组的早产率高达94%，约为正常组（14%）的7倍，且异常组胎儿脑室出血发生率高达18%，超过80%的新生儿进入重症监护室。

2.2 MCA MCA是颈内动脉的主要分支，当胎儿发生缺氧时，会启动“脑保护”机制，优先保护心脏、大脑等重要器官，因此MCA的血流状况可以直接反映胎儿颅内供血和脑循环的状况[15]。此外，由于MCA是超声检查容易监测的脑部血管，因此部分学者强烈支持通过监测MCA的血流动力学变化来获得FGR、胎儿窘迫等不良围生期结局的相关信息[16-18]。

IBRAHIM等[16]在一项纳入250例妊娠晚期FGR孕妇的研究中发现，UA和MCA的PI检测FGR的灵敏度分别为94.8%和79.8%，其特异度分别为36.8%和90.7%，且MCA的PI降低是FGR的典型特征，也是胎儿死亡的重要征兆。在研究了80例胎儿（FGR组：40例，正常组：40例）34～36周的MCA多普勒血流频谱波形后，卞丽君[17]发现FGR组MCA的PI、RI和S/D均低于正常组，因此认为MCA是监测FGR胎儿血流动力学变化的敏感指标。

尽管研究指出MCA预测FGR的特异度高于UA，且和UA同样被大家广泛认识并逐渐应用于临床，但仍有学者认为MCA主要反映的是胎儿大脑局部的供血状况，在全面表征胎儿全身血流变化方面存在一定的局限性[19]。研究发现MCA和UA联合检测FGR的准确率明显高于两者单独检测[20-22]，而将UA、MCA的多普勒血流频谱指标和脑胎盘比例相结合，可以帮助判断胎儿的生长潜力，识别处于风险中的胎儿[17]。这预示着未来多指标联合检测是临床预测FGR的发展趋势。

2.3 UTA UTA的血流动力学指标能够反映子宫与胎盘的血液循环状况。随着妊娠的推进，UTA的血流阻力降低，子宫血流灌注量增加[23-25]。颜林淋等[26]采用彩色多普勒超声检测了38例疑似FGR胎儿和98例正常胎儿的血流频谱指标，发现FGR胎儿均出现了UTA舒张期切迹，甚至舒张期血流消失，这表明子宫-胎盘血流阻力增大，胎儿容易出现缺氧。有研究人员以UTA平均PI为指标，以PI=2.35为临界值，评估了UTA在妊娠11～14周预测FGR及子痫前期的效果[27]。此外，无论是否存在单侧或双侧舒张缺口，均应在妊娠中期对UTA多普勒血流频谱指标进行重新评估，因为可以通过监测UTA血流阻力来确定妊娠期是否存在胎盘衰竭、子痫前期和SGA的风险[28]。VELAUTHAR等[29]对在妊娠早期使用UTA多普勒血流频谱指标预测FGR的研究进行了大数据分析，以PI或RI的值大于第90百分位数或存在单侧或双侧舒张缺口作为UTA异常的征兆，结果发现其对FGR的预测率为15.4%，对早期FGR的预测率更高，灵敏度可达39.2%。因此UTA在预测FGR方面有一定的优势。

2.4 DV DV是婴儿期特有的循环通道，是胎盘富氧血流入胎儿心房供给全身的必经之路，其血流动力学变化可以反映胎儿的心脏功能和整体发育水平[30]。在一项FGR病例研究中发现，UA的pH值与DV血流频谱波形之间存在相关性[31]。MÜLLER等[32]研究了33例UA舒张期血流缺失胎儿，比较了DV a波正向组（23例）和DV a波反向组（10例）的临床情况，发现DV a波反向组脑室内出血和呼吸窘迫综合征的发生率明显高于DV a波正向组，通气时间明显延长。ALVES等[33]研究了103例UA舒张期血流缺失孕妇分娩后的短期结局，比较了分娩当天DV a波反向组（20例）和DV a波正向组（83例）的临床情况，结果发现，出生后死亡、脑室出血和肺出血事件在DV a波反向组中较为常见。

尽管DV多普勒血流频谱可以辅助胎儿监护，评估潜在FGR情况，预测FGR不良结局，但是DV位置隐蔽且形态细小，在测量过程中容易受到胎儿运动、体位等因素影响，检测难度较大，不仅要求检测设备的精密性高，还要求超声检查医师有相当熟练的操作技能。因此，目前DV多普勒检查并未列入产前常规超声检查中。

2.5 AOI AOI是位于左锁骨下动脉起源处和动脉导管与升主动脉交汇处之间的一小段主动脉，其血流状态可以表征心脏与外周循环之间的平衡关系[34]。一旦心脏排血量与外周循环阻力之间出现非平衡状况，AOI的血流频谱波形会迅速发生变化，如果发生AOI逆向血流，则很可能已经出现了宫内缺氧现象，如果病情进一步恶化，则可能发生FGR、胎儿窘迫、大脑瘫痪甚至死亡等不良结局[35]。邱淑萍[36]选取了60例正常待产孕妇及40例FGR待产孕妇，比较了正常组与FGR组胎儿AOI多普勒血流频谱指标的差异，发现FGR胎儿妊娠中期AOI的PSV、收缩末期最低点血流速度（NS）、收缩指数（ISI）、舒张期峰值血流速度（PDV）和血流指数（IFI）的超声检测数值均明显小于正常胎儿同期的检测值，其AOI的IFI分型情况也与正常胎儿有统计学差异。MALHOTRA等[37]指出AOI血流频谱在一定程度上能反映胎儿脑部血液循环情况，对于筛查FGR，尤其是初步筛查脑损伤胎儿大有裨益。目前大多数AOI多普勒血流频谱指标在FGR病例中的作用仍然是观察性的，仅用于研究，在将该指数纳入临床实践之前，需通过进一步的前瞻性研究来阐明FGR和AOI血流动力学之间的联系，将AOI、动脉和静脉的多普勒血流频谱指标与围生期结果相关联。

2.6 MPI MPI又称Tei指数（Tei index），其具体数值由射血时间（ET）、心室等容收缩时间（ICT）和等容舒张时间（IRT）3个指标确定，可以反映胎儿心脏的整体功能[38]。并且，检测该指标的操作方法简单易于掌握，重复性高，可靠性强，而且不受心脏形态、搏动特性的影响。但目前关于MPI对FGR的监测价值仍然存在一定分歧。娄志峰等[39]对比研究了妊娠晚期发现的FGR胎儿和正常胎儿各40例，测量了其28～32周、33～38周和＞38周3个阶段的左、右心室MPI，发现随着妊娠周数的增加，FGR胎儿的MPI测量值逐渐增大，3个阶段的左、右心室MPI测量值均明显高于正常胎儿组，这可能是由于FGR影响胎儿的心脏整体功能，导致胎儿心室功能减退。因此MPI在妊娠晚期FGR胎儿心脏功能监测方面有比较重要的意义。HENRY等[40]对52例疑似单胎SGA或FGR患者进行了MPI评估，并随访至分娩，发现UA、MCA和DV的多普勒血流频谱指标与围生期结局存在明显相关性，但左、右心室MPI或delta-MPI与围生期结局之间没有明显相关性，MPI未显示出临床效用。

3 主要血流频谱指标在产科临床的应用现状

在FGR的鉴别诊断中，UA、MCA、UTA、DV、AOI的血流频谱指标和MPI等血流动力学指标均具有重要的临床意义。UA血流频谱指标测定是诊断FGR、预测围生期结局最常用的指标，对于临床管理FGR胎儿有很大的帮助，但需要注意的是，部分迟发FGR病例的UA血流频谱指标没有异常[41]，因此需要结合其他血流频谱指标进行诊断，以免造成重大失误。胎儿MCA血流频谱指标是通过多普勒超声检查评估胎儿大脑血液灌注情况的首选指标，但该指标不属于产前常规检查项目，主要用于胎儿宫内贫血的诊断，目前国内外对于该指标在FGR的诊断中尚缺乏统一的、公认的标准，未来还需要通过大量的临床研究确定不同妊娠期、不同病情下的参考范围，提高其在FGR诊断和预测中的意义和地位。UTA和UA的血流情况可联合反映子宫、胎儿以及胎盘的循环血液灌注阻力，尤其在迟发型FGR病例中，UTA是UA的血流频谱指标的重要补充，对于UA血流频谱正常的孕妇，异常的UTA血流频谱也可以帮助预见病情，以便早期介入治疗，改善妊娠结局。近年来，DV多普勒血流频谱已经逐步成为研究的热点，但是由于其检测难度较大，目前并未被列入产前常规超声筛查中，不过随着检测设备精密度和可操控性的进一步提升，该指标将受到更多的关注。关于AOI血流频谱在FGR胎儿血流动力学中的作用信息有待完善，可考虑将其与其他血流指标和妊娠结局进行关联性研究，进一步挖掘其在临床应用上的价值。同样，关于MPI在临床诊断FGR上的可靠性也有一定的争议，科研人员也在尝试对该指标进行改进，以期在临床上获得更大的认可和应用。越来越多的研究开始考虑将多个血流动力学指标和其他指标（如：脑胎盘比）相结合，以提高FGR诊断的准确性。

4 小结

胎儿循环系统血流动力学变化与FGR密切相关，血流动力学的各项指标可以直接反映胎儿的发育情况。UA血流频谱指标反映了胎儿与胎盘之间的血流动力学关系，MCA血流频谱指标反映胎儿的脑循环状态，UTA血流频谱指标反映子宫与胎盘循环状况，DV血流频谱指标反映胎儿心功能整体发育状况。目前临床已经广泛使用这些指标来判断胎儿的生长发育状况，是公认的检测FGR的重要指标。但有关MPI和AOI的血流动力学特征在监测FGR胎儿生理情况中的作用的研究资料有限，尚无法用于临床，有待更多的研究进一步揭示其临床应用价值。

本文文献检索策略：

以“胎儿生长受限、宫内生长受限、多普勒超声、血流频谱”为关键词检索中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据知识服务平台，以“fetal growth restriction、intrauterine growth restriction、doppler ultrasound、blood flow spectrum”为关键词检索PubMed、Web of Science。检索日期截至2019年1月，共检索到100余篇文献。文献纳入标准：包含与胎儿生长受限多普勒超声血流动力学指标相关的文献，排除有多普勒血流频谱指标信息但非胎儿生长受限的文献，如高危妊娠相关的文献，最终纳入41篇文献。

本文无利益冲突。