基于Th17/Treg免疫失衡探讨新型冠状病毒肺炎的发病及防治*

刘智霖， 马建岭， 董尚娟， 李扭扭， 王丽云，杜 勇， 曹云松， 王 彤， 孟 捷

（1北京中医药大学，北京100029；2北京中医药大学东方医院，北京100078）

由新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）传染速度快，波及范围广，现已成为全球继甲型H1N1 流感病毒疫情、野生型脊髓灰质炎病毒疫情、西非埃博拉疫情、巴西寨卡病毒疫情和刚果（金）埃博拉病毒疫情后第6 次被认定为国际关注的突发公共卫生事件。COVID-19 常见临床症状以发热、干咳、乏力为主，少数伴有鼻塞、流涕、咽痛等，发展至后期可因大量肺泡损伤和进行性呼吸衰竭而死亡。

COVID-19 属于病毒性感染疾病，目前对于该类疾病的发病、进展、机体调控机制等仍未完全明确，有待进一步研究，但既往有研究提示，病毒性感染疾病与免疫失衡有关［1］，对严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）的发病机制研究中也有提到“T 细胞免疫失衡”这一学说［2］。针对此次疫情，高钰琪教授［3］认为免疫细胞过度活化、细胞因子风暴（cytokine storm）、过度氧化应激可能是COVID-19、SARS、中东呼吸综合征（middle east respiratory syndrome，MERS）等疾病导致死亡的共同病理生理基础。中华医学呼吸病学分会发表的《新型冠状病毒肺炎防治专家意见》认为重症COVID-19 发病机制可能有3 个方面：（1）SARS-CoV-2 病毒直接感染导致多器官功能损伤；（2）以细胞因子风暴和淋巴细胞减少为特征的宿主免疫反应失调；（3）SARSCoV-2 感染引起的全身多脏器功能损害和凝血功能障碍［4］。Huang 等［5］指出，COVID-19 危重患者免疫系统中出现了致命的细胞因子风暴现象。本团队结合相关细胞免疫、细胞因子状况研究［6］及临床病理解剖［7］等结果，认为在宿主免疫反应失调这一重要发病机制中，辅助性T 细胞17（T helper 17 cells，Th17）/调节性T 细胞（regulatory T cells，Treg）免疫失衡可能是一个重要因素，而Th17/Treg 免疫失衡与细胞因子风暴有密不可分的关系。故我们在此基于病毒感染后Th17/Treg 免疫失衡，对COVID-19 的发病及病情进展机制进行探讨，以期为该病的防治和新药研发提供参考。

1 Th17/Treg免疫失衡与细胞因子风暴

1.1 Th17/Treg 免疫平衡 人体的免疫系统是一个相互协调制约的巨大网络，其平衡状态依靠免疫调节维持，保持动态平衡是机体内环境稳定的基础。Th17 和Treg 就处于这样的一个状态，二者相互制衡从而达到免疫平衡状态。T 淋巴细胞在适应性免疫中占据核心地位，初始T 细胞根据是否表达CD4 或CD8 可分为 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞，其中 CD4+T细胞约占初始T 细胞的60%～65%，CD4+T 细胞主要包括Th1、Th2、Th17 和Treg，在细胞免疫中发挥主要的作用，并协助体液免疫应答［8］。近年来Th17 和Treg 已成为国内外研究热点，Th17 和Treg 在生理上相互关联，功能上相互拮抗，二者处于动态平衡对维持机体免疫内环境稳态至关重要［9］。

Th17 属于促炎症细胞，其分化启动依赖于TGF-β和IL-6，二者通过诱导转录因子维甲酸相关孤儿受体γt（retinoid-related orphan receptor γt，RORγt）表达以活化信号转导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）途径起始分化过程。Th17主要通过分泌IL-17、IL-21、IL-22、IL-26、TNF-α 等多种细胞因子介导炎症反应，但过度的炎症反应有可能造成对机体的炎症性病理损伤。Treg能够抑制效应T细胞，介导免疫耐受。Treg又分为自然调节性T 细胞（natural Treg，nTreg）和诱导调节性T 细胞（inducible Treg，iTreg），其中 nTreg 直接由胸腺分化而成，iTreg 由初始CD4+T 细胞在抗原作用下通过TGF-β、IL-2等因素促使其标志转录因子叉头框蛋白P3（forkhead box P3，FoxP3）表达从而得到分化。Treg 主要通过接触抑制靶细胞活化，或分泌TGF-β、IL-10等细胞因子抑制、调节抗原提呈细胞功能，降低炎症细胞因子的产生和抗体分泌，发挥“负调节”作用，避免过度免疫炎症反应引起损伤［9］。

正常情况下，Th17 与Treg 保持动态平衡。例如，TGF-β和IL-6共同存在可诱导RORγt表达增强，CD4+T 细胞向 Th17 分化，Th17 分泌 IL-17、IL-21、IL-22 等促炎细胞因子又进一步推动Th17 分化增殖，加强炎症反应及自身免疫反应；与此同时，TGF-β诱导FoxP3 表达，促使 CD4+T 细胞向 Treg 分化，Treg 分泌TGF-β和IL-10抑制Th17介导的炎症反应，TGF-β再进一步促进CD4+T 细胞向Treg 分化以抑制炎症反应［10］。Th17 与 Treg 保持平衡，既可以发挥免疫作用清除外来有害物质，又能防止免疫过度，对维持机体自身稳态具有重要作用，这种平衡一旦被破坏则易导致多种自身免疫性疾病和炎症性疾病发生［9］。同时，Th17/Treg 免疫平衡在病毒感染性疾病中也发挥重要作用，例如HBV 感染、HIV 以及呼吸道合胞病毒感染等相关疾病［2］。Th17/Treg 免疫失衡在很多炎症性疾病、自身免疫性疾病和病毒感染性疾病的发病机制中发挥重要作用。

1.2 IL-6 主导下的细胞因子风暴 细胞因子风暴是机体对外界刺激产生的一种过度免疫现象，即免疫调控网络失衡、负反馈缺失、正反馈不断自我放大，使得多种细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1、IL-8等）异常升高，最终导致细胞因子风暴［11］。细胞因子风暴概念最早提出是在1993 年，Ferrara 等［12］用于描述移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）。在造成5 000万～1 亿人死亡的1918 年西班牙大流感中，就有大量年轻成年人死于细胞因子风暴［13］。在2003 年爆发的SARS 和2005 年的MERS 中，细胞因子风暴也是很多患者死亡的原因［14］。2009 年爆发的甲型 H1N1 流感病毒疫情中，在急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者身上可观察到过度的炎症表现，相关研究也认为是细胞因子风暴导致了肺损伤［15］。

当“非己”物质侵犯机体，大量的免疫细胞被激活并分泌更多的细胞因子，这些细胞因子又募集到了更多免疫细胞，形成失控的级联反应，炎症反应无法控制，即形成“细胞因子风暴”，由此引起免疫应答异常，从而产生一系列炎症反应损伤机体。以病毒为例［16］，当病毒 RNA 被固有免疫系统感知，首先启动一个快速的抗病毒信号级联通路，导致被感染细胞产生多种细胞因子（初级细胞因子），以阻止病毒扩散和复制，此后“初级细胞因子风暴”进一步招募并激活效应细胞，以消灭病毒和被病毒感染的细胞，促进组织修复。同时这些细胞再分泌第二波细胞因子（次级细胞因子），继续病毒清除过程，抑制炎症，并试图恢复机体功能。期间，细胞因子或细胞趋化因子可通过与各自的受体结合，导致炎症反应放大，最终扩散至全身引发多器官功能衰竭。

IL-6 是连接Th17 和Treg 的关键细胞因子，维持二者之间的动态平衡。在IL-6 的作用下，初始T 细胞主要分化为Th17，同时在一定程度上抑制Treg 分化［17］。IL-6 通过激活 STAT3 信号通路使 FoxP3 表达受抑制，上调IL-23 受体，诱导Th17 细胞分化并促进其发育；FoxP3 是Treg 的重要标志，参与了Treg 的分化和功能，FoxP3 受抑制也会导致 Treg 减少［18］。还有研究发现 IL-6 能诱导 Treg 向 Th17 转化［19］。在以往对感染所致的细胞因子风暴研究也中显示，IL-6在初级和二级风暴中均发挥重要作用［20］。由此我们认为导致Th17/Treg 免疫失衡的细胞因子风暴可能是由IL-6 主导的，IL-6 为打破Th17/Treg 免疫平衡的关键，免疫过度，产生细胞因子风暴，导致免疫失衡，进而炎症反应继续放大，形成恶性循环，最终扩散至全身引发多器官功能衰竭。

如前所述，随着呼吸系统疾病的深入研究，Th17、Treg 与肺部疾病的关系成为热点，目前研究表明Th17/Treg 免疫失衡参与了多种肺部疾患乃至病毒感染性疾病的免疫调节机制［2，21］，对其发生发展有重要影响，也提示其在COVID-19 发病重要机制——“以细胞因子风暴和淋巴细胞减少为特征的宿主免疫反应失调”中可能起到重要作用。

2 COVID-19与Th17/Treg免疫失衡

COVID-19 是 SARS-CoV-2 感染引起的、以肺部病变为主的新型传染病，属于呼吸道病毒感染性疾病。以细胞因子风暴和淋巴细胞减少为特征的宿主免疫反应失调是重症COVID-19的重要发病机制。

相关研究表明，SARS-CoV-2通过其表达的刺突蛋白与人体内血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）结合，从而进入细胞［22］。ACE2 主要分布在肺、肾、心、胰岛等组织，在肺中ACE2 分布在肺泡上皮细胞，肺具有ACE2 高表达性［23］，又由于该病毒主要通过呼吸道飞沫传播，因此肺成为SARS-CoV-2 侵袭的主要器官。因此肺部免疫细胞过度活化，免疫系统在“正反馈”作用下释放大量细胞因子，大量免疫细胞和细胞因子的聚集，造成肺毛细血管内皮细胞以及肺泡上皮细胞弥漫性损伤，大量渗出液使气道阻塞，阻碍了肺泡与毛细血管的气体交换，导致低氧血症。

IL-6 是SARS-CoV-2 诱发细胞因子风暴中的重要因子，IL-6 血清峰浓度往往和细胞因子风暴严重程度呈正比［24］。《JAMA》2 月 7 日发表的 138 例住院COVID-19 患者的数据分析提示重症肺炎患者淋巴细胞计数显著降低，多个炎症因子（如IL-6、TNF 等）显著增高［25］。重庆三峡中心医院和魏海明教授团队的研究也得出相似结论［6，14］。王福生院士等通过对COVID-19 死亡患者临床病理解剖发现患者有严重的免疫损伤，同时采用流式细胞术对其外周血进行分析，显示患者T细胞处于过度激活状态，即Th17的增加和CD8+T 细胞的高细胞毒性，在一定程度上导致了患者严重的免疫损伤［7］。IL-6、TNF-α、IFN和IL-1等细胞因子可通过与各自的受体结合，促进肺纤维化、内皮功能障碍，使炎症反应放大，同时高浓度的IL-6 还可以诱导血栓形成、血管渗漏以及心肌功能障碍等，导致组织缺氧、低血压［26］。以上情况导致机体“正负反馈”调控失灵，产生细胞因子风暴，导致机体免疫反应失调，促进了疾病的发生发展。

在宿主免疫反应失调这一重要发病机制中，Th17/Treg 免疫失衡可能是一重要因素，Th17/Treg 免疫失衡与细胞因子风暴有密不可分的关系。即COVID-19 感染后导致肺部免疫细胞过度活化，形成以IL-6 为主的细胞因子风暴，Th17/Treg 免疫平衡被打破，形成恶性循环，最终促进了COVID-19 病情迅速加重、ARDS甚至扩散全身而引发的多器官功能衰竭或弥散性血管内凝血［26］。

3 Th17/Treg免疫失衡机制下COVID-19的防治

疫苗和早期有效抗病毒治疗往往是病毒感染性疾病的主要防治方法，但针对COVID-19 这种新发病毒性传染病，疫苗及特异性抗病毒药物的研发多滞后，因此对于重症、危重症治疗，对症支持及调节免疫失衡治疗是重要的。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》的推荐方案中，一般治疗仍以对症支持、试用抗病毒药物和中医治疗为主，部分危重患者可采取糖皮质激素、康复患者血浆、血液净化技术等，关于免疫治疗方面建议使用托珠单抗，结合指南及本文相关机制探讨，具体总结如下。

3.1 抗病毒治疗 抗病毒治疗并不直接影响免疫调节过程，但作为SARS-CoV-2毒感染作为COVID-19发病的直接原因，早期有效的抗病毒治疗，减少病毒复制及感染细胞数量，可有效阻止下一步的免疫失衡及细胞因子风暴。遗憾的是，目前尚未研发出可大规模应用于临床的特异性抗病毒药物，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中的药物选择主要是基于SARS 及MERS 的治疗经验，可予干扰素α（5×106U，bid 雾化吸入）、洛匹那韦/利托那韦（每粒200 mg/50 mg，2粒bid）、磷酸氯喹（500 mg，bid）、阿比多尔（200 mg，tid）等。干扰素α属于广谱抗病毒药物，从MERS的历史性队列研究来看，对20例MERS患者予口服利巴韦林（基于计算的肌酐清除率的剂量，持续8～10天）联合皮下注射聚乙二醇化干扰素α-2a（每周180 μg，持续2周），14 d的早期存活率（70%）明显高于对照组（29%）［27］。洛匹那韦/利托那韦在体外具有抗冠状病毒活性，有研究表明在SARS 治疗中，洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林治疗较单用利巴韦林可降低患者ARDS 或死亡风险［28］。体外筛选实验证实氯喹可以干扰病毒复制生成的各个步骤，对包括冠状病毒在内的多种病毒均有抑制作用，同时也通过免疫调节作用缓解自身过度免疫反应，从而减少急性炎症反应导致的急性肺损伤或ARDS 发生，进而有效抑制SARS-CoV-2感染［29］。阿比多尔也在体外能有效抑制SARS-CoV2 的复制，但其在动物及人体内抗SARSCoV2 的活性还有待确认［30］，且我国临床应用数据有限，需密切观察疗效和不良反应［31］。

3.2 疫苗 疫苗具有较强的免疫原性，接种后能起保护性免疫作用［9］。疫苗的研发到投入临床使用有一定的滞后性，研究任务艰巨，周期较长。许多国家已积极投入到疫苗的研发当中，以多个研发技术并行方式推进疫苗开发，包括灭活疫苗、核酸疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗等［32］。

美国生物技术企业Moderna 公司已于2 月24 日向美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）运送了首批新型冠状病毒疫苗mRNA-1273，开展I 期临床试验。mRNA-1273 属于核酸疫苗，针对病毒的刺突蛋白发挥作用。刺突蛋白是病毒感染宿主细胞的关键所在，也是过去研发SARS 冠状病毒疫苗和MERS 冠状病毒疫苗的靶点［33］。我国疫苗研发也有重大突破，中国军事科学院陈薇院士团队积极开展了重组新型冠状病毒疫苗的研究，快速完成了新型冠状病毒疫苗的设计、重组毒种构建和GMP（Good Manufacturing Practices）条件下生产制备，以及第三方疫苗安全性、有效性评价和质量复核，并于3月16日通过临床研究注册审评，获批进入临床试验［32］。

3.3 免疫调节治疗 SARS-CoV-2 侵入机体感染后，病毒RNA 可被众多受体识别，激活免疫应答，免疫系统在“正反馈”作用下释放大量细胞因子，IL-6等炎症因子过度释放产生“细胞因子风暴”，打破Th17/Treg 免疫平衡，最终导致ARDS、多器官功能衰竭，故免疫调节干预是COVID-19 治疗的重要环节，具体探讨如下。

3.3.1 炎症因子阻断剂 相关文献报道，COVID-19 患者的血浆细胞因子水平均显著升高，且重症患者IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP-10、MCP-1、MIP-1α 和TNF-α 等炎症因子水平更明显高于非重症患者［5］。靶向治疗是目前研究热点，寻找相关标志物进行针对性干预，可为该病的治疗手段之一。IL-6 就属于评价COVID-19 危重程度的炎症因子，协和医院在其治疗规范中建议筛查病例就诊当天就可酌情查炎症因子，其中包括了IL-6、IL-10、TNF-α、TB 淋巴细胞亚群 11 项目、补体［34］，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》也将IL-6 作为重型、危重型临床预警指标，IL-6 受体拮抗剂——托珠单抗被寄予厚望，其即能结合IL-6R，也能结合sIL-6R，从而阻断下游信号传导［35］，目前已在我国注册临床试验以评估其疗效和安全性，魏海明教授团队研究表明“托珠单抗”可阻断COVID-19 细胞因子风暴［36］。另有研究表明甘草次酸也有IL-6 拮抗作用，可以通过阻断IL-6，从而抑制 IL-6/STAT3 的信号转导［37］。另外，IL-1 家族阻断剂、干扰素γ 阻断剂等也曾用于其他细胞因子风暴相关疾病的治疗［38］；TNF 拮抗剂可竞争性与血TNF-α 结合，阻断 TNF-α 和细胞表面 TNF 受体结合，降低 TNF-α 活性，控制炎症反应；JAK/STAT 信号转导途径是多种炎症因子所依赖的信号传导通路，其抑制剂也可有效阻断细胞因子风暴［39］，这些靶向药物是否能应用于COVID-19的治疗值得进一步研究。

3.3.2 糖皮质激素 糖皮质激素非特异性的抗炎及免疫抑制作用，能有效诱导抗炎因子合成，且抑制多种炎症因子合成［40］。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》提出对于氧合指标进行性恶化、影像学迅速发展、机体炎症反应过度激活状态的患者可酌情适量予甲泼尼龙。然而，激素的使用是一把双刃剑，长期大剂量使用存在继发感染、远期并发症等问题。糖皮质激素在SARS和甲型H1N1治疗中都曾广泛使用，但后来相关回顾性研究结果显示，对于SARS 患者，使用激素与ICU 入住率及死亡率增加明显相关；早期应用激素与H1N1患者较高的病死率与和医院获得性肺炎发生率也明显相关，且其机械通气的时间明显延长［31］。基于种种考虑，糖皮质激素在COVID-19 治疗中并不建议常规使用［35］，但也有相关研究表明糖皮质激素的使用对COVID-19 危重症患者有潜在获益，虽然无法改善救治率，却能有效抑制ARDS 阶段的细胞因子风暴［41-42］。因此，对于糖皮质激素的使用仍需权衡利弊，其在COVID-19 中的治疗作用还需更多的临床和实验研究证实。

3.3.3 康复者血浆和血液净化治疗 COVID-19 康复者血浆含高效价新冠病毒特异性抗体，经过病毒灭活处理和相关检测后，用于治疗危重患者研究证实确有疗效。尽管静脉输注康复者血浆抑制过强炎症反应的机理尚未被最终阐明，但在2003 年SARS发生时就被证实可以改善临床结局［43］。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中也提出了康复者血浆的治疗方案，并且相关临床研究结果提示，部分患者接受治疗12～24h 后，实验室检测主要炎症指标明显下降，淋巴细胞比例上升，临床体征和症状明显好转［44］，但由于抗血清也可能针对携带病毒的细胞，应当注重使用时机以防加重细胞损伤［45］。

血液净化治疗的目的是去除患者血浆中的自身抗体、免疫复合物、细胞因子、内毒素和其他可过滤物质。重症、危重症患者使用能清除炎症因子，阻断“细胞因子风暴”，从而减轻机体损伤。研究表明治疗性血浆置换在细胞因子风暴综合征合并多器官功能衰竭时应用具有肯定疗效，且另有研究显示，连续性血液净化（continuous blood purification，CBP）能在一定程度上阻断全身炎症反应的进展，同时能降低多脏器功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）患者的血浆细胞因子水平，改善血液生化指标，使得机体免疫系统恢复正常运作［46］。

3.4 中医药治疗 在呼吸道病毒感染性疾病中，中医药的优势不在于抗病毒，而在于调节免疫，对抗病毒感染所引起的炎症反应，从而阻止疾病向全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）发展。既往研究发现，在病毒感染过程中，中药主要通过影响机体的免疫病理反应（如IL-6、IL-1、TNF-α等细胞因子）起效，相关机制有二：一是可能影响相关细胞因子的产生；二是可能促进影响细胞因子发挥生物学效应的其它物质的产生（sIL-6R、sTNFRI 等）起作用，从而减轻或阻断SIRS 的发生发展［47］。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》自第三版起就加入了中医内容，多项临床试验表明中医药效果显著［48］，相关研究表明血必净注射剂可抑制大鼠肺部组织中TNF-α、TGF-β、IL-13等细胞因子水平；热毒宁注射液和痰热清注射液用于肺炎治疗时，患者血清中CRP、IL-6、IL-8和IL-10的水平均有降低［49］。 从SARS-CoV-2 感染导致的细胞因子风暴和Th17/Treg免疫失衡机制来看，中药可通过调节细胞因子释放、调控单核巨噬细胞及嗜中性粒细胞功能、调节肺血管通透性、调节T细胞活性等多方面发挥调节作用［50］。

3.5 其他 在病毒性感染性疾病中，合并细菌或真菌感染往往会导致病情加重，COVID-19 诊疗方案虽未将抗菌药物定为常规药物，但认为必要时可以联合使用。相关研究表明在针对病毒性肺炎治疗时，某些抗生素也具有免疫调节特性。有研究表明，对于流感病毒肺炎合并金黄色葡萄球菌感染的患者予万古霉素或者利奈唑胺，在流感感染动物肺中淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞或多形核细胞的百分比数据方面二者并无统计学差异，但利奈唑胺可减少肺内IFN-γ产生，有一定免疫治疗作用［51］。另外，大环内酯类抗生素也可显著下调促炎细胞因子，抑制信号转导和黏附分子的表达［52］，一项36名COVID-19患者参与的临床实验，在对比仅用羟氯喹治疗、羟氯喹和阿奇霉素联合治疗及对照组的PCR核酸阳性率后，显示羟氯喹联合阿奇霉素治疗效果最佳，患者鼻咽拭子病毒转阴率为100%［53］，不过由于样本量较小，还需进一步扩大临床试验以以进一步证实其结论。COVID-19可以归类为病毒性肺炎，因此在该病的治疗中，除了针对细菌真菌感染外是否能适当予有免疫调节作用的抗生素治疗值得进一步深入研究。

乌司他丁属于蛋白酶抑制剂，是从新鲜人尿中提取的一种能抑制多种蛋白水解酶活力的糖蛋白，其通过抑制炎症介质的产生和释放，保护血管内皮，临床上用于胰腺炎和急性循环衰竭的抢救治疗。有研究显示，乌司他丁能降低TNF-α、IL-6、IFN-γ 等促炎因子水平，同时提高抗炎因子IL-10 水平，有助于免疫平衡恢复［44］，临床有一定的应用前景。

目前看来，他汀类药物以及ACEI/ARB 类药物在COVID-19 相关研究中尚未涉及，但药物的作用机制是一个非单一性的极其复杂过程，以往呼吸道感染疾病的研究表明他汀类药物在降低促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）的表达水平方面有效［54］。ACEI/ARB类药物可以使肺组织ACE2表达提高，同时可能通过平衡ACE 和ACE2 的比例，减少肺部损伤，同时可降低ARDS 患者的死亡率以及普通患者肺部并发症和感染的发生率［23］，且有研究表明COVID-19 确实存在心肌损伤［55］，故进一步探讨他汀类药物以及ACEI/ARB 类药物在防治COVID-19方面的作用和机制有一定积极意义。

维生素D 缺乏也可能增加COVID-19 的死亡率，Vadim Backman 团队通过分析COVID-19流行的全球数据后发现，严重维生素D 缺乏与致死率之间存在着很强的相关性，因此认为健康水平的维生素D 能够保护患者免受COVID-19 的严重并发症乃至死亡，但是目前很难确定维生素D 治疗COVID-19 的最佳剂量，还需要进一步的研究［56］。

4 小结与展望

COVID-19传染速度快，波及范围广，对全球公共卫生安全已造成重大威胁，随着疫情不断发展，关于其发病机制及治疗的研究也愈发深入。以细胞因子风暴和淋巴细胞减少为特征的宿主免疫反应失调是重症COVID-19发病的重要机制，Th17/Treg免疫失衡可能是其关键的中间环节；在治疗方面更是应从免疫调节出发寻找治疗靶点，如抗病毒药物、炎症因子阻断剂、糖皮质激素、康复者血浆、中医药治疗等。笔者基于Th17/Treg 免疫失衡理论，结合国家最新治疗指南，对COVID-19的发病、病情进展机制及治疗进行相关探讨，以期为新型冠状病毒肺炎的防治提供参考。