多参数MRI在膀胱癌中的应用进展

张馨心，陈 雁

(国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科，北京 100021)

膀胱癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，男性发病率和死亡率约为女性的4倍[1]；在中国，膀胱癌居于男性常见恶性肿瘤第7位[2]。明确肿瘤组织病理学类型、分级和浸润深度是制定膀胱癌治疗方案的关键，与疾病转归和患者生存率密切相关。经尿路膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是评估膀胱癌局部分期的标准方法；但有研究[3]发现TURBT低估了40%膀胱癌患者的T分期。多参数MRI(multiparameter MRI, mp-MRI)对膀胱癌分期的准确性较高[4]。扩散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)值对于评估肿瘤级别、预测患者预后及生存状况具有优势。

膀胱癌局部分期的关键是判断其是否存在肌层浸润。根据2019年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)膀胱肿瘤指南，对非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC)多采用TURBT和膀胱内灌注疗法；肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)多采用部分或根治性全膀胱切除术联合辅助、新辅助化学治疗(neoadjuvant chemotherapy, NAC)和放射治疗。以顺铂为基础的NAC可改善部分MIBC患者生存率[5]，但对于NAC无效者反而会延误手术时机，故早期评估NAC疗效至关重要。研究[6-7]表明，动态增强MRI(dynamic contrast enhancement, DCE-MRI)和DWI能准确评估NAC对于膀胱癌的疗效，且能于治疗前预测患者对NAC的敏感性。本文围绕mp-MRI在膀胱癌分期、组织学分级、预测治疗效果及预后中的应用进展进行综述。

1 mp-MRI在膀胱癌T分期中的应用

制定膀胱癌治疗决策取决于其分期，评估膀胱癌分期主要采用临床检查及影像学方法。研究[3]显示，临床检查(包括麻醉下膀胱镜检查和TURBT)在膀胱癌局部分期方面的表现并不理想，在40% NMIBC患者低估其病理分期，36%器官局限性膀胱癌经病理证实为非器官局限性膀胱癌。欧洲泌尿协会、NCCN膀胱肿瘤指南等多个指南联合推荐采用mp-MRI评估膀胱癌T分期，主要包括T1WI、T2WI、DWI和DCE。

1.1 T2WI 多平面高分辨率T2WI在膀胱癌T分期中至关重要。T2WI上，正常逼尿肌呈低信号带，勾勒出膀胱腔；Ta、Tis和T1期膀胱癌可见完整连续的T2WI低信号带；T2a期肌层低信号带存在，但肿瘤和肌层连接处边缘不规则；T2b期表现为肌层低信号带连续性中断，但肿瘤未侵犯邻近膀胱周围脂肪；T3期肿瘤信号延伸至膀胱周围脂肪区域；T4期肿瘤信号延伸至邻近器官或盆腔壁。

1.2 DWI 高细胞密度肿瘤导致水分子扩散受限，DWI呈高信号。对于DWI如何选取b值目前尚未达成共识。有学者[8]采用DWI分析64例膀胱癌，分别选取b值0、600、1 000、1 500 s/mm2，发现b值为1 500 s/mm2的DWI能清晰显示病灶，且图像对比度较高。在DWI上，Ta、Tis和T1期膀胱癌局部病灶扩散受限，呈高信号，而肿瘤的蒂(由水肿的黏膜下层、纤维组织和毛细血管组成)因扩散不受限而呈低信号，此征象对鉴别Ta、Tis或T1与T2期肿瘤具有较高价值[9]。低信号肿瘤蒂缺失是肌层侵犯的标志[10]，以肿瘤蒂缺失或扭曲为特征评价肌层浸润的敏感度为87.5%，特异度97.6%，准确率94.8%[11]。相比单一T2WI,联合应用T2WI和DWI对判断膀胱癌是否存在肌层浸润具有更高的敏感度、特异度和准确率[10]，提示DWI在膀胱癌T分期中具有独特优势。

1.3 DCE 早期DCE-MRI显示膀胱肿瘤、黏膜层和黏膜下层强化，肌层呈低信号；T2a期肿瘤与肌层交界处边缘不规则；T2b期肿瘤表现为低信号肌层连续性中断，病灶强化信号未延伸至膀胱周围脂肪组织；T3和T4期肿瘤呈早期明显强化，病灶分别扩展至膀胱周围脂肪和周围结构。研究[9-10]发现增强早期Ta、Tis和T1期膀胱病肿瘤下方见完整的黏膜下层线样强化(submucosal linear enhancement, SLE)，而肌层呈低信号；但TAKEUCHI等[10]认为60%的肿瘤与黏膜下层存在相似的强化信号，难以识别黏膜下层SLE。HASSANIEN等[12]指出DCE-MRI在膀胱癌T分期方面具有较高准确性，对鉴别诊断T1、T2、T3期膀胱肿瘤的敏感度分别为80.0%、90.9%、96.9%，评价肿瘤分期总体准确率为89.5%；且其膀胱癌时间信号强度曲线廓清斜率与组织病理学分级、肿瘤分期和微血管密度密切相关。TAKEUCHI等[10]比较不同序列MRI评价膀胱癌T分期的准确率，T2WI为67%，T2WI联合DWI为88%，T2WI联合DCE-MRI为79%，3者联合为92%；mp-MRI鉴别NMIBC与MIBC的敏感度和特异度分别为90%和88%[4]。

2 mp-MRI在膀胱癌N分期中的应用

膀胱癌最主要的转移途径是盆腔淋巴结转移，一旦发生转移，患者5年生存率明显降低。准确评估膀胱癌淋巴结转移对评价肿瘤分期、制定治疗方案和判断预后均具有重要意义。常规判断转移性淋巴结仅基于淋巴结短径，短径>10 mm时考虑转移。THOENY等[13]将DWI纳入评估肿瘤分期方法，发现MRI可检出正常大小的转移性淋巴结，该研究先于DWI中找出比腹股沟淋巴结信号更高的淋巴结，再以其他序列图像评估其形态特征，将具有下列特征者考虑为可疑恶性淋巴结：圆形、边缘不规则或不明确，T2WI上信号低于肌肉或腹股沟淋巴结，以及淋巴结存在坏死、边缘毛刺样改变或边缘模糊；而对称存在的盆腔淋巴结以及含有脂肪门结构的淋巴结或短径与长径比值≤0.4者，则为非转移性淋巴结；短径6.8 mm是鉴别转移性淋巴结的最佳阈值，其AUC为0.815。相比CT，mp-MRI及PET/CT对术前评估膀胱癌转移性淋巴结具有更高的敏感度，但特异度无明显差异[14]。

由于图像分辨率及阅片医师水平存在差异，将淋巴结形态及信号特征作为评价膀胱癌转移的指标可能导致诊断结果不同。随着技术的发展，以超微型超顺磁性氧化铁颗粒为对比剂已用于诊断转移性淋巴结相关研究。WOO等[15]研究发现使用超微型超顺磁性氧化铁颗粒可明显提高检测转移性盆腔淋巴结的敏感度，且MRI对检出膀胱癌和前列腺癌盆腔淋巴结转移具有较高特异度。

3 DWI在评估膀胱癌组织学级别和预测患者预后及生存状况中的应用

DWI上典型带蒂乳头状膀胱癌呈C形高信号，其黏膜下层形成的柄或增厚的黏膜下层呈低信号，称为“尺蠖”征[10]。“尺蠖”征阴性是评估T1期膀胱癌进展的重要因素，“尺蠖”征阴性患者疾病进展率(27%)明显高于“尺蠖”征阳性患者(2%)[16]，提示评估肿瘤DWI形态学改变可能是术前评估肿瘤生物侵袭性的有效辅助手段。

由DWI获得ADC图可定量分析水分子扩散受限程度，ADC值已广泛用于表征膀胱癌的侵袭性[8，17]。ZHANG等[17]发现，多b值体素内不相干运动DWI的D和f值相结合，评价膀胱癌侵袭性的准确性高于单参数。多项研究[10-11]表明，高级别膀胱癌的ADC值明显低于低级别膀胱癌。ADC值与组织学特征相关性的潜在机制是恶性组织内微结构改变，包括细胞结构增加和细胞体积增大，并与反映MIBC组织中肿瘤细胞增殖潜能的Ki-67标记指数呈负相关[7]，可作为评估膀胱癌组织学分级、细胞增殖状态等预后因素的指标。KIKUCHI等[18]发现NMIBC的ADC值与复发评分、进展评分存在显著相关。SEVCENCO等[19]采用人工神经网络建立联合模型方法证实ADC值具有预测疾病特异性生存率的显著潜力，且为人工神经网络的重要预测因子之一，包括ADC值和临床病理信息的联合分类器在识别膀胱癌相关死亡高危患者方面具有较高的准确率。

治疗前获得的ADC值可为膀胱癌风险分层提供更多信息，是一种潜在的有价值的定量生物标志物，可用于评估癌细胞特征。然而ADC值取决于线圈系统、成像仪和场强等，不同研究结果不尽相同。为使ADC值成为临床适用的生物学标志物，需对不同中心MR检查方案中的ADC值评估进行标准化处理。

4 ADC值在预测膀胱癌治疗效果中的应用

ADC值可反映肿瘤组织的高细胞密度和结构破坏，DWI可用于预测膀胱癌治疗效果。YOSHIDA等[7]分析23例MIBC患者放射化学治疗(简称放化疗)前DWI和膀胱切除组织标本，发现病理达完全缓解者病变ADC值(平均值0.63×10-3mm2/s)低于未达完全缓解者(平均值为0.84×10-3mm2/s)，ADC值预测放化疗效果的敏感度、特异度和准确率分别为92%、90%和91%。放化疗前肿瘤ADC值有望成为放化疗敏感性的预测因子[7]。

NGUYEN等[6]采用2个DCE-MRI药代动力学参数的k类中心聚类算法表征膀胱肿瘤内微循环变化，比较NAC前与NAC中期MRI表现，发现肿瘤内微循环发生变化，且应答者与无应答者间差异有统计学意义。基于NAC前及膀胱根治性切除术前的ADC图评估肿瘤的异质性研究[20]结果显示，20例患者中，5例无应答者ADC异质性更显著，即细胞不均匀性更高；且最初的生存数据显示，异质性更高的膀胱癌生存时间更短。以上结果提示ADC值能反映膀胱癌生物学特性和微结构，有可能成为预测治疗后临床病程的生物学标志物；但对于ADC值较低的MIBC患者是否会受益于以放化疗为基础的保留膀胱治疗而非根治性膀胱切除术尚需继续观察。

综上所述，mp-MRI对评估膀胱癌T及N分期准确性较高，尤其DWI，对评估膀胱癌的组织学分级、肿瘤侵袭性和预测治疗效果、预后及患者生存状况具有独特优势，有望作为膀胱癌的生物学标记物。