26例新生儿先天性肾上腺皮质增生症临床特征分析

张菊

(郑州大学第一附属医院 儿科，河南 郑州 450000)

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是一种常染色体隐性遗传病，主要是由于肾上腺皮质激素合成过程中所必需的酶缺陷引起的一组疾病，临床表现为不同程度的肾上腺皮质功能减退症状、性腺发育的异常，通常伴或不伴水盐代谢紊乱和高血压，其临床表现主要取决于酶缺陷的部位和缺陷的严重程度。由于其发病率低，并未常规列为新生儿期筛查的常见遗传病之列，但临床上新生儿期确诊病例并不少见，而且新生儿期起病者，往往起病隐匿但病情严重，很容易进展迅速导致新生儿死亡。现就郑州大学第一附属医院新生儿科2014年5月至2019年12月收治的26例新生儿CAH病例进行总结分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析郑州大学第一附属医院新生儿科2014年5月至2019年12月收治的26例CAH新生儿病例的临床资料。本研究已经郑州大学第一附属医院科研和临床试验伦理委员会批准通过。

1.2 观察指标描述CAH患儿的临床表现、实验室检查、影像学检查及基因分型等，简要叙述其治疗和临床转归。

1.3 随访方法出院后电话随访，分别统计出院后6个月内和6～12个月接受治疗患儿的预后。

2 结果

2.1 一般资料26例患儿中男11例，女15例；早产儿3例，足月儿21例，过期产儿2例；发病时间为出生后1 h～26 d，平均(7.5±1.1)d。3例有家族史(其中1例其母亲流产1次，一胎生后15 d死于CAH；1例其姐姐于10岁左右诊断为CAH；1例其母曾分娩一男婴，生后2个月余不明原因死亡)。26例中有11例是以外生殖器畸形为主诉入院(住院后行染色体核型分析 9例为女性，2例男性)，5例以呕吐待查收住院，2例以生后体质量不增收住院，1例以外阴色素沉着原因待查收住院，3例以肺炎收住院，1例为败血症住院治疗，3例为早产儿住院治疗。住院时间为7～35 d，平均11 d。

2.2 临床表现和体征26例患儿中，24例患儿存在外阴色素沉着(92.31%)；有11例患儿存在外生殖器畸形(42.31%)，其中9例外生殖器畸形患儿表现为会阴部疑似男孩阴囊样大阴唇，未触及睾丸，阴蒂肥大(34.62%)，1例生殖器畸形患儿存在阴茎粗大、阴囊肥大空虚(3.85%)，1例生殖器畸形患儿存在重度尿道下裂(3.85%)。8例患儿有呕吐症状(30.77%)，5例患儿腹泻(19.23%)，4例患儿精神反应差(15.38%)，3例患儿呼吸困难(11.54%)，2例患儿有营养不良(7.69%)。

2.3 实验室检查

2.3.1电解质 73.08%(19/26)的患儿存在高钾血症(6.14～8.27 mmol·L-1)，61.54%(16/26)的患儿存在低钠血症(116.3～127.5 mmol·L-1)，19.23%(5/26)的患儿存在低氯血症(81.4～88.9 mmol·L-1)。

2.3.2血气分析 46.15%(12/26)的患儿入院时存在代谢性酸中毒。

2.3.3激素水平 69.23%(18/26)的患儿皮质醇(cortisol，COR)上午8点降低(44.5～64.8 μg·L-1，参考值70～270 μg·L-1)，53.85%(14/26)的患儿促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)8点升高(70.37～>1 250 ng·L-1，参考值7.0～61.1 ng·L-1)，46.15%(12/26)的患儿17α-羟孕酮(17α-hydroxy progesterone，17α-OHP)升高(47.21～74.34 μg·L-1，参考值1.06～40.4 μg·L-1)，38.46%(10/26)的患儿硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S)较参考值升高(3.5～6.3 μg·L-1，参考值0.3～3.3 μg·L-1)。性激素6项：65.38%(17/26)的患儿睾酮升高(9.25～>10.09 μg·L-1，参考值1.42～9.23 μg·L-1)，42.31%(11/26)的患儿黄体生成素降低(0.35～1.07 IU·L-1，参考值1.14～8.75 IU·L-1)，30.77%(8/26)的患儿促卵泡刺激素降低(0.45～0.86 IU·L-1，参考值0.95～11.95 IU·L-1)，雌二醇正常，孕酮正常。

2.4 影像学及染色体检查11例外生殖器畸形患儿行阴囊及子宫超声检查显示：9例患儿盆腔内探及子宫样回声，附件区未探及典型睾丸回声；2例患儿可见睾丸。6例患儿染色体结果回示为46XX，考虑性反转核型，与实际性别不符；1例染色体核型分析结果与实际性别相符合。8例肾上腺CT提示双侧肾上腺增大，无占位表现。

2.5 临床和基因检测分型18例经多重连接酶扩增技术进行了基因检测，4例外生殖器畸形患儿家属放弃治疗，4例患儿家属拒绝基因检测。基因检测结果提示88.89%(16/18)的患儿为21-羟化酶缺乏症(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)，11.11%(2/18)患儿为17α-羟化酶缺乏症(17α-hydroxylase deficiency，17-OHD)。16例21-OHD患儿中，单纯男性化型6例(37.5%)，失盐型9例(56.25%)，非典型型1例(6.25%)。

2.6 治疗和预后本研究26例患儿中，21例接受替代疗法，氢化可的松每日15～20 mg·m-2静脉给药，同时监测血气中电解质水平给予对症处理，病情稳定后分别改为口服泼尼松或氟氢可的松每日0.05～0.10 mg，监测相应指标好转后出院。1例患儿因入院时即存在严重败血症，入院后病情进展迅速，高钾血症难以纠正，入院7 d死亡。4例患儿因家属难以接受患儿外生殖器畸形放弃治疗。

出院后电话随访，11例继续口服激素，定期内分泌科监测相应指标；5例出院后因感染或喂养不当再次住院，住院期间继续行激素替代治疗；4例不能坚持长期服药，自行中断激素应用；1例出院后即失访。出院6～12个月后随访，11例患儿坚持口服激素，定期门诊复查，所有患儿肤色均稍发黑，其中5例患儿分别于生后6～12个月接受外生殖器矫形术，生长发育均正常；9例失访。

3 讨论

CAH根据其酶缺陷的不同，分为21-OHD、11β-羟化酶缺乏症、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症、17-OHD、类脂性CAH和细胞色素P450氧化还原酶缺乏症等。CAH发病率占活产婴儿的1/10 000～1/20 000[1]，其中21-OHD最常见，占该病的90%～95%[2]。本研究病例中行基因检测的18例患儿中21-OHD 16例(88.89%)，稍低于报告中的发病率，考虑与部分患儿未行基因检测有关。

21-羟化酶(CYP21)基因定位于6p21.3，与HLA基因簇紧密连锁，是由A基因(CYP21A)和B基因(CYP21B)组成。CYP21基因如发生点突变、缺失或基因转换等，将会导致CYP21的缺失[3]。当CYP21完全缺失时，皮质醇的前体物质如孕酮、17-羟孕酮等分泌增多，而皮质醇等皮质激素的合成出现绝对减少，就会出现远端肾小管排钠过多和排钾减少，从而出现经典失盐型的临床表现，患儿生后不久就会出现拒食、呕吐、体质量不增、皮肤色暗等，以及随之出现的低钠血症、高钾血症以及代谢性酸中毒。本研究病例中确诊经典失盐型9例(56.25%)，另外4例临床表现及实验室结果支持失盐型诊断，未行基因检测，该型患儿以呕吐、喂养困难、体质量不增为主要就诊原因，女性患儿生后存在典型外生殖器畸形。本研究病例与颜纯等[4]报道的失盐型占21-OHD患者总数的75%不符，考虑新生儿期大多数临床症状不典型，腹泻、呕吐等容易被误诊为其他疾病如肥厚性幽门狭窄等，如伴有外生殖器畸形，则容易早期引起重视。其中1例失盐型患儿因合并重症感染、败血症，病情进展迅速，入院第7天出现高钾血症死亡。11例外生殖器畸形患儿，基因检测证实单纯男性化型6例(37.5%)，查17-OHD、ACTH和睾酮不同程度的升高，均存在皮肤色素沉着。该研究患儿早期无明显低钠血症和高钾血症，在完善染色体和基因检查过程中(住院1～3周)患儿逐渐出现血钾升高，常规治疗难以纠正，加用糖皮质激素后电解质紊乱较前有所缓解，提示对于新生儿难以纠正的电解质紊乱需注意排除CAH。肾上腺危象是21-OHD患儿最常见的死因，但是缺乏特异性，如未及时发现治疗，患儿可休克、昏迷甚至死亡[5]。

相对于21-OHD来讲，17-OHD较为罕见，发病率仅为CAH的1%[6]，主要是由于皮质醇和性激素合成受阻，使累积的孕烯醇酮转化为盐皮质激素[7]，临床上会出现低钾性碱中毒和高血压。但由于盐皮质激素产生通路中具有糖皮质和盐皮质激素作用的去氧皮质酮的大量增加，使患者很少出现肾上腺皮质功能不足的表现，因此，早期往往无典型症状，常被漏诊和误诊。本研究的1例确诊患儿因肺炎住院，除实验室检查提示17α-OHP和DHEA降低外，其他检查基本正常，最终通过基因检测明确诊断。

由于新生儿期大多数CAH临床表现不典型，容易造成漏诊和误诊。因此，对于怀疑CAH患儿，如持续呕吐、腹泻、体质量不增、喂养困难以及难以纠正的水电解质紊乱等，均应提高警惕，加强实验室诊断。血17α-OHP的升高是21-OHD早期诊断的特异性指标和主要监测指标，对于不典型患儿需行ACTH兴奋试验[8]。目前，我国大多数地区已经开展了新生儿CAH的筛查，主要就是通过测定干滤纸血片中的17-OHD水平[9]，但是该方法存在较高的假阳性率，而且阳性预测值亦不高(<1%)[2,10]。本研究患儿中，12例17α-OHP升高(46.15%)，敏感性并不算高，考虑17α-OHP受胎龄、合并症(如败血症、黄疸、呼吸衰竭等)、应激因素、采血时间等多种因素的影响。健康儿童在出生后当天17-OHP可表现轻度升高，1 d后迅速下降，因此建议出生后48 h采血检查为宜[11]。性激素水平的检查是必需的，对于外生殖器畸形患儿早期完善超声和染色体核型分析以尽早明确其性别，同时严密监测电解质水平，避免出现电解质紊乱和肾上腺危象。对于有家族史或母亲已经生过类似患儿者，建议行产前咨询。对于疑似患儿和实验室检查结果不典型者，基因检测是明确诊断和分型的金指标[12]，此外，肾上腺的影像学检查在CAH的诊断和随访以及手术治疗时亦起到重要作用[13]。

治疗上，CAH主要依赖于激素替代治疗，目的是替代肾上腺分泌类固醇激素的不足，来补充生理所需要的糖皮质和盐皮质激素，以维持机体的正常生长代谢；抑制ACTH的分泌，从而减少雄激素的过度分泌，避免女孩男性化过度，抑制骨骺成熟，从而保证正常的生长发育。外科的治疗主要是针对CAH引起的女孩假两性畸形[14]。本研究病例中有5例患儿早期通过手术矫正外生殖器畸形，使其尽早恢复生物学性别，避免对其生理和心理造成不良影响。

本研究接受治疗的21例患儿后期随访发现，11例患儿坚持定期复查及口服激素替代治疗，生长发育水平基本正常，其中早期行外科手术的5例患儿术后恢复良好，对其生理和心理行为暂未造成不良影响。共10例患儿失访，失访率达47.62%，考虑与本研究未能密切随访以及部分家属不重视或刻意规避病情有关。由于时间关系，本研究随访时间有限，后期应加强新生儿期后患儿的随访工作，了解其远期生长发育水平以及长期应用激素所造成的影响。

虽然新生儿CAH发病率不高，但是鉴于部分患儿出生症状不明显，未及时发现可能出现肾上腺危象危及生命，以及一些家长的错误认知，导致女性患儿因其外生殖器男性化而造成的性别误判，对其心理和生理方面造成困扰等，因此，应重视新生儿CAH的筛查与早期诊断。目前全国已有多个省份将CAH列入新生儿疾病筛查中，国家卫健委也出台了一系列政策标准，规范了筛查流程[15]，临床医生对于疑似或高危新生儿应提高警惕，避免漏诊和误诊。对于已确诊的CAH患儿，应加强随访，加强与患儿父母的沟通，使其能够正确认识该病，定期复诊，以便患儿能够进行规范化的管理和治疗，提高患儿的生存质量。