胰高血糖素样肽-1在药物成瘾中的作用及机制

张 乐，白 洁

(昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500)

1 胰高血糖素样肽-1

1.1 胰高血糖素样肽-1的来源和分布胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一种肠促胰岛素激素，主要由L-细胞合成和分泌，L细胞主要位于肠的远端部分，即直肠、回肠和结肠。GLP-1在胰腺α细胞中也存在。GLP-1是一种由30个氨基酸组成的多肽，源自胰高血糖素或前胰高血糖素基因，再经前激素转换酶家族的酶调节内分泌激素前体并翻译后加工合成[1]。此外，在中枢神经系统(central nervous system，CNS)中GLP-1也广泛存在，GLP-1是由位于尾侧脑干孤束核(nucleus tractus solitarius，NTS)内的前胰高血糖素原(pre-proglucagon，PPG)神经元合成，这些PPG神经元投射至多个脑区，NTS中产生GLP-1的神经元上行投射到与代谢和自主控制相关的前脑和脑干区域，如弓状核、下丘脑室旁核、延髓头端腹外侧区和背内侧下丘脑[2]。此外，GLP-1神经元还投射至与奖赏相关的脑区，如中脑腹侧被盖区(ventral tegmental areas，VTA)和伏隔核(nucleus accumbens，NAc)[3]。

1.2 胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)GLP-1通过激活胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R)发挥其功能，GLP-1R是G蛋白偶联受体超家族中的胰高血糖素受体亚家族的成员。GLP-1R在胃肠道、下丘脑、胰岛、肺、心脏和肾脏等组织中表达。此外，在肌细胞、脂肪细胞和肝脏也发现了GLP-1R的表达。

1.3 胰高血糖素样肽-1的功能由于GLP-1在不同的组织表达，其功能也多种多样。GLP-1作为一种肠降血糖素，通过增强胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌来维持葡萄糖稳态。在糖尿病前期和糖尿病患者中，膳食刺激的GLP-1分泌受到损害，进而血糖升高。糖尿病发生时可导致β细胞对GLP-1的生理水平起抵抗作用，而较高水平的GLP-1可以克服β细胞的抵抗作用，产生正常或接近正常水平的胰岛素分泌。

GLP-1对食欲和食物的摄入有直接的影响，分泌GLP-1神经纤维通过穹窿下器官、后区和中间隆起投射至脑干，引起脑干中神经元释放GLP-1，从而参与摄食、消化和营养吸收的调节[4]。此外GLP-1通过控制食物摄入或降低食物从胃到肠道的吸收导致体重减轻。

GLP-1被认为是一种神经保护激素，可以调节神经元的可塑性，改善神经功能缺损，减少CNS氧化应激和炎症反应，改善对物体的识别能力[5]。在神经退行性疾病(如阿尔茨海默症等)中起到神经保护的作用[6]。GLP-1对心血管系统也同样具有保护作用，如调节心率和血压、改善血管内皮功能、改善心肌缺血等。

2 胰高血糖素样肽-1在奖赏效应中的作用机制

自然的奖赏与食物和水摄取、睡眠和社交互动行为有关，是维持生命所必需。调节这些行为的神经机制与药物刺激所致的情绪、动机和奖赏效应的神经生物学机制相同。最近研究证明GLP-1在调节药物和酒精所致的奖赏效应中起着重要作用。

2.1 胰高血糖素样肽-1在食物奖赏中的作用当肠道分泌的GLP-1浓度较高时，可能通过激活迷走神经纤维将信号传递至参与食欲调节的脑干和下丘脑中心，从而导致食欲下降。在NTS释放的GLP-1也同样参与摄食、消化和营养吸收的调节，这与肠道内GLP-1介导的肠促胰岛素作用不同。GLP-1对摄食的作用还与位于中脑区奖赏中心，即VTA和NAc有关。中脑边缘奖赏系统VTA和NAc在控制食物摄入方面起着关键作用。将GLP-1R激动剂exendin-4注射到大鼠的VTA区，大鼠对食物的摄入量明显降低，并且体重明显下降，而向VTA中注射GLP-1R阻断剂，则导致大鼠对食物的摄入量增加[3]。NAc是源自VTA的多巴胺投射脑区，直接与下丘脑外侧连接，在奖赏效应中起重要的作用，分为核心和壳区，这两个区对奖赏行为的调节作用不同。将GLP-1R激动剂exendin-4注射到NAc核后，大鼠对蔗糖和高脂肪食物的摄入量明显降低，24 h后体重减少。而将exendin-4注射到大鼠的NAc壳后，大鼠对高脂肪食物的摄入量明显的降低，24 h体重减少的更明显，由此可见，exendin-4在NAc壳的作用更明显[7]。而用GLP-1受体抑制剂exendin-(9-39)，可导致在啮齿动物饱腹感下降，进食过多[8]。此外，中枢GLP-1R还可以通过葡萄糖代谢抑制磷酸腺苷活化蛋白激酶来减少食物摄入[9]。

有研究认为，GLP-1通过调节味觉而影响食物的摄入。GLP-1在口腔味觉细胞中产生，以及GLP-1R在邻近味觉神经上的表达。同时，GLP-1R基因敲除小鼠在行为测试中对甜味剂的反应明显降低，表明GLP-1具有维持或提高甜味敏感性的作用[10]。因此，GLP-1系统的药物治疗已成为肥胖的主要治疗选择，有关其潜在作用机制仍需进一步研究。

2.2 胰高血糖素样肽-1在酒精奖赏中的作用酒精使用障碍是最常见的精神疾病之一，其中包括失去对酒精摄入的控制，认知功能受损，酒精的戒断症状以及对酒精的渴求等。

酒精的滥用激活了中脑边缘多巴胺系统，而该系统的激活促进了酒精引起的奖赏和欣快感。酒精对神经递质直接和间接的影响，包括乙酰胆碱、谷氨酸、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、5-羟色胺和去甲肾上腺素等。GLP-1R激动剂exendin-4通过激活GLP-1R，从而减弱了酒精激活中脑边缘多巴胺系统的作用，降低多巴胺释放，减少酒精的摄入量，酒精诱导的条件位置偏爱以及运动活性[11]。GLP-1信号通路与酒精戒断引起的焦虑以及对酒精的耐受性有关。利拉鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，可以改善酒精戒断引起的焦虑以及对酒精的耐受性，但并不能改变血液中的酒精浓度[12-13]。另一种GLP-1受体激动剂AC3174可以选择性地缓解酒精依赖性小鼠的复发性饮酒[14]。背外侧被盖区(laterodorsal tegmental area，LDTg)到VTA的胆碱能投射，以及从VTA到NAc壳的多巴胺能神经投射都与酒精的急性效应密切相关。GLP-1在不同脑区的作用不同，在大鼠NAc壳区通过微量注射器给予exendin-4，可以明显降低酒精所致的运动活性增强和条件位置偏爱，但在LDTg和后部VTA区给予exendin-4，只降低了酒精所致的运动活性[15]。尽管GLP-1在不同的脑区对酒精所致的奖赏效应，戒断症状等所起的作用不同，但GLP-1在酒精依赖中发挥着重要的调节作用。

2.3 胰高血糖素样肽-1在尼古丁依赖中的作用尼古丁是引起烟草依赖的主要因素，慢性尼古丁的暴露改变大脑的奖赏系统，从而导致尼古丁依赖的形成。GLP-1信号传递在调节尼古丁动机中起重要作用，尼古丁给药可以激活NTS中GLP-1神经元，增加GLP-1的释放，而抑制GLP-1分解和激活GLP-1受体可以降低小鼠的尼古丁摄入量。研究表明激活NTS中GLP-1神经元可增加GLP-1的释放，释放的GLP-1通过刺激内侧缰核向脚间核(interpeduncular nucleus，IPN)的兴奋性传递，从而激活IPN神经元，其中IPN区是大脑中表达GLP-1受体最为密集的区域，IPN中的GLP-1传递和下游cAMP信号级联的激活，可以降低了尼古丁的奖赏效应，从而减少尼古丁的摄入[16]。此外，腹腔内给予GLP-1R激动剂exendin-4能减弱尼古丁所致的小鼠运动活性增加、条件性位置偏爱的形成以及多巴胺的释放[17]。

2.4 胰高血糖素样肽-1在可卡因奖赏中的作用可卡因成瘾机制复杂，VTA-NAc的多巴胺能神经元投射在其奖赏效应中起重要作用[18]。长期使用可卡因可以激活VTA区多巴胺能神经元，使其释放到NAc区的多巴胺增加。可卡因给药导致小鼠的运动活性增加、条件性位置偏爱形成、VTA和NAc区多巴胺含量增加，在腹腔内或VTA区给予GLP-1R激动剂exendin-4明显减弱这些作用[19-20]。GLP-1R在前脑外侧隔(forebrain lateral septum，LS)中表达较高，在背侧前脑外侧隔(dorsal forebrain lateral septum，dLS)中表达GLP-1R的GABA神经元被刺激后，与VTA中的GABA神经元形成抑制性突触，进而抑制VTA中多巴胺神经元的激活，因此，这种dLS-VTA环路可以控制可卡因诱导的行为[21]。此外，NTS产生GLP-1的神经元投射到VTA，激活这一通路也可以降低可卡因增强效应。

GLP-1R通过LS中的多巴胺转运体调节可卡因的作用。腹腔内给予GLP-1R激动剂exendin-4导致LS中2-花生四烯酸甘油酯的表达降低，以及其突触前降解产物花生四烯酸(arachidonic acid，AA)的表达，AA的氧化产物γ-酮醛与多巴胺转运体形成复合物并调节其功能，从而减少多巴胺的摄取[22]。此外，可卡因介导的血浆皮质酮升高与后脑中GLP-1的神经元活化有关。由此可见，可卡因自给药可以激活包括血浆皮质酮在内的应激环路，而通过GLP-1负反馈调节，可以控制可卡因摄入量[23]。因此，GLP-1R可能作为治疗可卡因成瘾的新靶点。

2.5 胰高血糖素样肽-1在苯丙胺增强效应中的作用苯丙胺是一种滥用的精神兴奋剂类药物。苯丙胺主要通过诱导多巴胺的释放，产生奖赏效应和增强效应。单独在腹腔给予GLP-1R激动剂exendin-4对小鼠的运动活性、多巴胺的释放以及条件位置偏爱均无明显影响，但可以明显降低苯丙胺所致的增强效应[20]。因此，GLP-1R信号传导可能作为与多巴胺系统相关行为的潜在新型调节剂，并且还可作为精神兴奋剂的潜在治疗靶标。

2.6 胰高血糖素样肽-1在阿片类药物奖赏中的作用吗啡是一种阿片类药物，临床上主要用于镇痛治疗。长期使用吗啡可以导致身体依赖和成瘾。在腹腔内GLP-1激动剂exendin-4给药后，并没有明显改变吗啡的镇痛作用，对吗啡所致的小鼠运动活性增强以及条件位置偏爱也无调节作用。同样，GLP-1激动剂exendin-4也不减弱瑞芬太尼的增强特性以及瑞芬太尼的自给药行为[24]。与其他成瘾物质不同，GLP-1受体激动剂对阿片类药物在奖赏、强化或戒断以及吗啡引起的多动反应没有明显影响。

3 总结

GLP-1不仅是调节血糖和食物摄入控制等生理行为的关键因子，大脑中GLP-1还通过恢复胰岛素信号传导，参与增强的学习和记忆形成。GLP-1具有调节食欲、酒精、尼古丁、可卡因和苯丙胺的奖赏作用，但这些分子机制尚不清楚。有关GLP-1和GLP-1受体激动剂在药物成瘾中的分子机制还需进一步研究。神经肽还可以通过肠-脑轴调节奖赏和成瘾过程，其中GLP-1是肠-脑调节轴的关键因子。因此，GLP-1可以作为治疗药物成瘾及相关的疾病的治疗靶点。