肠道菌群与子宫内膜癌关系研究进展

谢玉培 勒孚银 谭布珍 (南昌大学第二附属医院，南昌 330006)

子宫内膜癌作为妇科三大恶性肿瘤之一，按雌激素对其发生发展的机制不同可分为2型，即雌激素依赖型和雌激素非依赖型，前者的发生发展与无孕激素对抗的单一雌激素作用有关，均为子宫内膜样腺癌PTEN基因失活和微卫星不稳定的常见分子事件，后者与雌激素无明确关系，更多地被证实与基因p53和HER2突变有关。子宫内膜癌在发达国家的发病率比非发达国家高，且逐年上升[1]。

子宫内膜癌发病率上升的原因是多方面的，如国民生活水平大幅提升使肥胖、糖尿病等疾病发病率随之上升，随着分子诊断技术的进步，子宫内膜癌能更多的在早期被诊断。这些因素对子宫内膜癌的发生发展及预后有巨大影响[2]。

肠道菌群作为人体四大微生物库之一，其种类繁多，数量庞大，对人体消化系统功能发挥重要作用。肠道菌群可促进食物营养物质的消化和吸收，通过蛋白质代谢合成人体不能合成的必需氨基酸，促进其他矿物质元素的吸收并合成多种人体生长发育所需的维生素[3]。近年来，越来越多的研究证实肠道菌群与子宫内膜癌的发生发展密切相关。

1 肠道菌群的生理功能

既往研究认为肠道菌群的生理功能仅仅局限于促进营养物质的消化吸收。事实上，肠道微生物的确对人体的代谢影响甚大，但因肠道微生物种类繁多，且研究技术受限，具体某种微生物的生理功能尚未明确。然而，肠道菌群作为人体后天获得的“器官”，其功能具有多样性，而不仅局限于生物代谢，包括：①促进消化系统器官对营养物质的消化、吸收，并且能合成机体生长发育的必需氨基酸和维生素[3]；②肠道菌群可形成胃肠道局部黏膜免疫屏障，并可调节全身免疫系统的活性[4-6]；③与肥胖、糖尿病等疾病发生相关[7]。由此可见，肠道菌群与机体的健康密不可分。

2 肠道微生物与子宫内膜癌发生

子宫内膜癌的发病因素尚不明确,流行病学研究证实子宫内膜癌与代谢综合征、子宫内膜息肉、增生、激素、月经与生育史、吸烟、饮酒等因素相关，且与高血压、糖尿病、肥胖关系更为密切，有“子宫内膜癌三联征”之称[8]。有研究显示胰岛素抵抗也是子宫内膜癌发生的独立危险因素[9]。由此可见子宫内膜癌是一种多因素引发的妇科恶性肿瘤。近年研究发现，以上危险因素均与肠道微生物相关。

2.1肠道微生物与胰岛素抵抗及子宫内膜癌 研究显示，肠道微生物可通过以下机制导致胰岛素抵抗：①炎症反应；②抑制磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)活性；③影响GLP-1、GLP-2、PYY分泌[10]。机体形成胰岛素抵抗后，脂肪组织中募集的巨噬细胞分泌的TNF-α、IL-6使正常或异常的乳腺组织中雌激素水平升高[11]。在另一项以绝经后未服用激素妇女为研究对象的前瞻性研究中发现，由IL-6导致的C反应蛋白是子宫内膜癌发生的危险因素之一。且C反应蛋白在子宫内膜癌发生过程中的作用一定程度上可以归因于高胰岛素血症和雌激素水平升高。研究显示，当排除高胰岛素血症和雌激素水平升高进行单因素分析时，C反应蛋白与子宫内膜癌之间的关联被显著削弱[12]。以上研究结果表明肠道微生物在胰岛素抵抗所致子宫内膜癌的过程中发挥重要作用。

2.2肠道微生物与肥胖以及子宫内膜癌 越来越多的研究揭示了肥胖与肠道微生物之间的关系。肠道微生物可通过促进机体吸收营养物质和释放LPS导致机体发生炎症反应最终导致肥胖[13]。而在肥胖患者脏器中的脂肪组织中也存在炎症反应，这个过程中由脂肪组织所释放的脂肪因子不仅在局部产生生物学效应，也可以导致全身的系统性反应，从而导致子宫内膜细胞异常增殖并最终导致肿瘤发生[4，14-16]。脂肪组织还是间充质干细胞的来源之一，而间充质干细胞可以被募集到肿瘤组织中并促进肿瘤的发生与发展[17,18]。

由于绝经后妇女体内雌激素大多来源外周组织，尤其是脂肪组织，是主要的雌激素合成区域。有文献报道，脂肪组织内的脂肪细胞、前脂肪细胞、间充质干细胞是芳香化酶的主要来源，而芳香化酶可以将体内的睾酮和雄烯二酮转化为雌二醇和雌酮[19,20]。由于芳香化酶的水平和活性随着脂肪组织和年龄的增加逐渐上升，在一定程度上可以导致雌激素水平上升并最终导致绝经后妇女子宫内膜细胞的增殖[19，21-24]。另有研究显示，随着脂肪组织的增加，性激素结合蛋白水平逐渐下降，导致即使没有雌激素的从头合成，体内有生物学活性的雌激素水平仍然较高[25,26]。提示肠道菌群可以通过导致肥胖致使体内雌激素代谢异常，进而导致机体子宫内膜发生病变。

以上研究表明，肠道菌群可以通过导致机体胰岛素抵抗和肥胖进而干扰机体的雌激素代谢。此外，有研究显示肠道菌群亦可通过其他途径影响机体雌激素水平[27-29]。Flore等[30]通过测定25名男性、19名绝经前妇女，以及7名绝经后妇女尿液、粪便样品中的雌激素代谢产物，并对粪便样本中的微生物采用16sRNA基因-焦磷酸测序技术检测其构成，结果发现男性和绝经后妇女的非卵巢雌激素含量与肠道微生物的丰度及α多样性相关。实验还发现β-葡萄糖醛酸酶可通过影响尿液中的雌酮水平调节机体雌激素水平。Shen等[31]研究发现，益生菌可通过调节肠道微生物结构影响机体内β-葡萄糖醛酸酶活性，从而调整机体雌激素水平。

雌激素属于类固醇激素，含18个碳原子，其基本化学结构为雌烷，作用于机体多个器官，并参与机体功能调节[32]。雌激素在长期无孕激素对抗的情况下可导致子宫内膜发生非典型增生进而子宫内膜癌[33]。肠道微生物通过多种途径影响机体雌激素水平最终导致机体子宫内膜发生癌变。

3 肠道微生物与子宫内膜癌的治疗

子宫内膜癌的治疗以手术为主，术后依据病理分期酌情补充放化疗治疗。目前较常用的化疗方案有阿霉素联合顺铂、阿霉素联合紫杉醇、紫杉醇联合卡铂等，且各方案疗效相当。由于阿霉素联合顺铂化疗毒性较小，故而成为了临床上的备选方案之一[34]。

研究表明，肠道微生物在肿瘤的治疗过程中可通过多种机制影响肿瘤药物疗效。Iida等[35]通过观察荷瘤无菌小鼠、抗生素处理的小鼠以及无特定病原菌小鼠对铂类化疗药物的疗效差异发现，无菌小鼠对奥沙利铂的治疗反应性低于无特定病原菌小鼠，提示肠道菌群介导了奥沙利铂的抗肿瘤作用。Gui[36]等研究了Lewis肺癌小鼠模型中肠道微生物在抗肿瘤过程中的作用，发现抗生素可降低顺铂对小鼠肺癌的疗效，而乳酸杆菌可以通过增强抗肿瘤免疫反应、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖等途径增强顺铂的抗肿瘤作用。

肠道微生物不仅可以影响肿瘤的化疗疗效，对放疗疗效也存在一定影响。研究显示肠道菌群在无菌小鼠的定殖中增加了其对放疗的敏感性。另外，肠道微生物可以减少放疗产生的并发症[37]。研究显示，沙门菌鞭毛的一种多肽可以在不降低对化疗敏感性的基础上减轻小鼠肠上皮组织损伤，延长小鼠生存期[38]。

综上所述，肠道微生物在对子宫内膜癌的治疗中可能存在类似的作用，但目前尚无文献报道，需进一步研究阐明其具体作用机制。

4 肠道微生物与子宫内膜癌预后

通常,恶性肿瘤患者在放化疗过程中或治疗后会出现胃肠道反应、骨髓抑制、脱发以及周围神经损伤等并发症。而胃肠道反应是导致患者依从性差，甚至放弃治疗的主要原因。化疗后的肠道损伤也是影响患者生存时间以及生活质量的重要因素。近年来，有研究显示肠道菌群作为肠道内的“保卫者”可以通过激活NF-κB信号通路对肠道黏膜产生保护作用[39,40]。同时，肠道厌氧菌数量的急剧减少会导致肠道丁酸盐含量减少，而丁酸盐是肠道上皮细胞形成的重要营养物质，从而导致更严重的菌群异位和炎症反应[41,42]。Resta-Lenert等[43]将人肠上皮细胞系(HT29/cl.19A和Caco-2)与肠侵袭性大肠杆菌(EIEC 029：NM)、益生菌(嗜热链球菌，ATCC19258和嗜酸乳杆菌，ATCC4356)共培养以评估致病菌感染的肠上皮细胞和益生菌对肠上皮细胞的屏障作用、氯离子分泌反应、细胞骨架和紧密连接蛋白的改变以及对表皮生长因子刺激的反应。结果表明，嗜热乳酸链球菌和嗜酸乳杆菌可增强肠上皮细胞的屏障功能。同样的，部分菌的代谢产物，如短链脂肪酸，也可增强肠上皮细胞的屏障作用[44]。

由上述研究结果可得出结论：肠道菌群可以通过影响肠上皮组织的屏障作用促进化疗后肠道炎症的恢复。

5 展望

近年来关于肠道微生物的研究取得了重大进展，关于肠道微生物与子宫内膜癌的关系也更多地被揭露出来，使得肠道菌群成为子宫内膜癌预防、治疗以及预后的重要因素。然而肠道微生物与子宫内膜癌的具体作用机制的研究鲜有报道，这将成为制约通过干预肠道微生物来预防、治疗子宫内膜癌及改善子宫内膜癌预后的障碍。因此，肠道微生物制剂用于临床子宫内膜癌的治疗仍需进一步研究。