赖右苯丙胺的药理特性及其在戒毒治疗中的应用

张 鑫，杜 晗，周漪颖，蔡雨佳，王方敏，徐泽民，周文华，

（1.宁波大学医学院，浙江 宁波 315211；2.宁波市康宁医院浙江省戒毒研究重点实验室，浙江 宁波 315201）

赖右苯丙胺（lisdexamfetamine，LDX）是目前唯一一种已上市的兴奋性前体药物，与其他长效刺激剂不同，口服LDX不会在胃肠道中水解释放。它是无活性的母体分子，由肽键将右旋苯丙胺（dexam⁃phetamine，DXA）的氨基与L-赖氨酸的羧基连接，一旦进入血液，LDX通过氨基肽酶在红细胞胞质中水解，产生活性成分DXA［1］。LDX水解生成的DXA通过血脑屏障进入中枢神经系统结合位点，促进突触的儿茶酚胺释放，增加去甲肾上腺素能和多巴胺能神经传递，并抑制它们在中脑皮质边缘系统中的重吸收，产生欣快感和神经兴奋等行为改变［2］。

1 药理特性

苯丙胺类药物是一种中枢神经系统兴奋剂和拟交感神经药物，当其经静脉或烟吸给药时，数分钟内就可达到血药浓度高峰，易造成药物滥用和成瘾［3］。DXA的药理学作用复杂，早在第二次世界大战时，曾给空军飞行员使用含有DXA成分的药丸，以提高警觉性和注意力［4］。在体外，DXA是多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）、去甲肾上腺素转运体（norepinephrine transporter，NET）和单胺囊泡转运体2的抑制剂，同时也能抑制单胺氧化酶活性。DXA通过刺激单胺类神经递质特别是DA和NE释放，并抑制再摄取，导致细胞外DA、NE和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）在突触间隙的浓度增加，它们刺激其突触后受体，增强神经能传递［5-7］。LDX水解生成的具有药理活性的DXA诱导神经递质释放的模式与此相似［8-9］。而LDX作为一种无活性的前体药物，未转化为活性成分时，其血浆浓度低，半衰期短，代谢速度快，不会在体内积累，因此，对神经系统基本不产生作用［10-11］。

2 药动学

LDX口服后吸收迅速，可能是通过小肠寡肽转运蛋白1介导的主动转运，迅速吸收。与其他长效兴奋剂不同，LDX不是经机械的胃肠道作用吸收，而是通过生物化学作用释放入血。一旦吸收入血，LDX就在红细胞内转化为有活性的DXA，后者通过血脑屏障，诱导神经递质释放，该模式与甲基苯丙胺（methamphetamine，METH）刺激DA和NE释放的模式相似［11-12］。

兴奋剂的给药途径对药动学有很大影响，一般情况下，METH可通过口服、烫吸、烟吸和静脉注射给药，经鼻黏膜和肺泡吸收。烫吸和烟吸时，METH的生物利用度分别为79%和67%～90%，而口服时为64%～70%，提示药物更易通过肺泡进入血液［13］。因此，通过烫吸和静脉注射给药，缩短达峰时间（Tmax）、提高血浆中峰浓度（Cmax），更易造成潜在的药物滥用［3］。通过对有兴奋剂滥用史的成人进行单剂量交叉研究，静脉注射LDX与静脉注射DXA相比，LDX的Tmax更长，Cmax更低，这可能是因为LDX这种前体药物在血液中的水解速度有限，因而也更安全。给予相同剂量的LDX或DXA，无论是口服、静脉注射或鼻内给药，两者的药动学均无差异［8］。

在稳定状态下，成年人口服LDX胶囊（70 mg）后，DXA和LDX 的Cmax分别为90.1±29.6和（47.9±18.6）mg·L-1，Tmax中位数分别为3.0和1.0 h。只有在清除率和剂量不变的情况下，药-时曲线下面积（area under curve，AUC）与药物吸收率成正比。在这种情况下，活性DXA的AUC0-24值大约是原型LDX的18倍。连续7 d每天口服LDX胶囊（70 mg），末次给药72 h后，血浆DXA浓度接近0（t1/2=10.1 h）；在末次给药后5 h，血浆内原型LDX浓度下降到0（t1/2=0.4 h）［12］。口服LDX 后，未转化为有效成分DXA的LDX在血浆中的浓度很低且持续短暂，一般用药8 h后其血浆浓度便无法检出［12，14］。LDX在血液中转化为DXA和L-赖氨酸，这是由于口服LDX后，红细胞对其有水解活性，这种限速的酶解反应几乎完全由红细胞介导，而细胞色素P450酶不能代谢LDX［1，15］。体外数据表明，红细胞对LDX有较高的代谢能力，即使机体处于低血容量水平，也会使LDX大量水解，水解率取决于血细胞计数，LDX的生物转化不受红细胞活力和水平变化的影响［11］。苯丙胺主要通过脱氨、氧化和对羟基化作用在肝代谢，而LDX在红细胞中代谢水解，且LDX不被P450酶代谢，对肝不会产生毒性作用［3，16］。METH 与LDX一样，主要通过尿液排泄，但METH的排泄与尿液pH有关，一般主要排泄物为METH和少量的苯丙胺。因此，消化道或尿液碱化可提高苯丙胺在胃肠道的吸收和减少尿排泄，吸毒者通常会服用大剂量碳酸氢钠来延长苯丙胺的作用，减少尿中代谢物含量［10，12］。LDX及其代谢物主要通过尿液清除，在尿液中的主要代谢产物为苯丙胺和马尿酸，而不是LDX的母体药物［17］。

3 LDX改善认知的临床应用和副作用

LDX已被美国FDA批准用于注意缺陷与多动障碍（attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD）和暴食症的治疗［18-21］。临床资料显示，LDX有助于改善ADHD患者的认知功能。COGHILL等［22］纳入317名6～17岁ADHD患者以观察LDX对治疗ADHD的疗效，其中104例口服LDX（30，50和70 mg），106例安慰剂组，同时107例口服哌醋甲酯（18，36和54 mg）。结果表明，口服LDX各剂量组患者ADHD症状及问题行为均有显著改善，第四版ADHD评定量表显示评分降低，哌醋甲酯治疗组也得到类似结果，而安慰剂组无明显变化。在该项为期7周的临床Ⅲ期试验中，用康纳斯家长评定量表对儿童和青少年的问题行为进行评估，经LDX治疗后，无论对儿童还是青少年ADHD患者，其ADHD指数、多动倾向以及认知指数的评分值均有显著改善［22］。

TRAMONTANA等［23］发现，LDX还可用于脑外伤导致的注意缺陷。治疗结果显示，患者持续注意力、工作记忆、反应速度和耐力以及执行能力都有所提高［24-25］。在药理机制上，LDX的治疗作用可能与其阻断单胺类再摄取、抑制单胺氧化酶活性，使单胺类神经递质分解受到抑制有关。MORROW等［26］对认知功能受损的多发性硬化患者进行的临床Ⅱ期研究显示，LDX治疗后，患者认知功能显著改善。在自发性高血压大鼠中，使用LDX也可改善认知相关行为［27］。 此外，SHANMUGAN 等［28］于2016年对18名年龄在45～60周岁、新出现执行能力障碍的绝经期女性进行临床试验，与安慰剂相比，LDX有助于改善患者的执行困难症状，在执行记忆任务期间，LDX治疗显著提高患者执行力。

常规剂量的LDX可产生食欲减退、头痛、体质量减轻、厌食、失眠、过敏、恶心等不良反应，但临床观察并无严重不良反应事件，一般情况下患者可耐受这些不良反应［9，16，21］。

4 用于治疗METH依赖

除用于认知障碍性疾病的治疗外，LDX在药物依赖的治疗中也具有潜力。目前，心理社会干预是治疗METH依赖的主要方法，但心理社会干预对治疗师的要求较高，而且METH依赖者对咨询的参与度往往较低，会使心理社会干预在随访中失去效果。此外，与严重METH依赖相关的认知障碍可能会限制认知行为疗法的有效性［6，29］。中枢神经系统兴奋性药物可能改善METH依赖的治疗效果，因为通过替代METH的药效作用，神经兴奋性药物可以改善戒断症状，缓解患者的渴求，减弱METH引起的欣快作用，从而减少或戒断METH的使用，或者与心理社会干预共同治疗METH依赖［8，30-31］。

替代疗法在药物成瘾治疗中发挥重要作用，如美沙酮用于阿片类药物依赖的维持治疗［8-9，32］。有文献报道，兴奋剂替代疗法可减少非法使用METH。有临床研究显示，DXA替代治疗可减少苯丙胺类药物的使用，降低METH依赖程度［33-34］。作为神经兴奋性药物，DXA速释片和缓释片在英国被用于治疗苯丙胺和METH依赖，剂量为20～200 mg；澳大利亚新南威尔士州也将DXA用于METH依赖治疗，最高剂量为80 mg［35-37］。METH刺激DA和NE的释放并抑制其再摄取，LDX水解后的活性成分DXA诱导神经递质释放的模式与METH相似。因此，理论上LDX应用于METH依赖的替代治疗是可行的。METH的t1/2为4～5 h，口服METH后，3～6 h达到Cmax，可持续6～12 h；若口服剂量较大时，药理作用可延长至24 h［10］，而 LDX 的t1/2很短，只有约0.5 h，这意味着其在血浆中消除较快，而其活性成分DXA的t1/2约12 h。LDX药物维持时间较长，药物滥用潜力相对较小，这些特性提示其具有维持治疗METH依赖的可行性［38］。

有研究拟探讨LDX治疗METH依赖的临床疗效，2016年EZARD等［8］设计了一项为期14周的Ⅱ期剂量递增研究。20名METH依赖患者每日口服LDX 100 mg，维持治疗1周后，以每周50 mg梯度递增，达到250 mg后，按该剂量持续治疗2周，再以50 mg的梯度每周递减至每日100 mg，METH依赖者在使用LDX后METH使用量的变化情况通过时间轴跟踪法和尿检测定。值得注意的是，上述这项研究方案不是随机对照临床试验，且样本量较小。EZARD等［39］于2018年提出新的随机对照试验，该研究入选180名METH依赖患者（90例安慰剂组，90例试验组），与先前方案相比，LDX治疗剂量增加至每日250 mg，此维持剂量等效于目前用于METH依赖的DXA方案。比较12周内每日口服LDX 250 mg（先每日口服LDX 150 mg，如在7 d诱导期内对药物耐受，将给药剂量提高至每日250 mg，维持治疗12周）或安慰剂的维持疗程，第14周、第15周剂量分别递减为每日150和50 mg，使用意向治疗方法、尿液药物筛查进行疗效分析，主要的疗效指标是METH使用天数、使用剂量与基线的变化，临床试验尚在进行中。

当前已有2项试验发现，DXA能显著减少苯丙胺使用。LDX是DXA的前体药物，治疗ADHD和暴食症时，LDX的治疗剂量约为70 mg，但用于治疗METH依赖时，其给药剂量应为100～250 mg或更高［2，8］。LDX一旦被摄入，会通过红细胞内的酶进行限速水解，从而释放赖氨酸和DXA，LDX在体内的限速转化，提供了更持久的治疗作用。在临床研究中，与速释型DXA（immediate release dexamfe⁃tamine，IR-DXA）和哌醋甲酯相比，服用LDX的苯丙胺或可卡因依赖患者对兴奋剂的渴求更低，能有效减少兴奋剂的使用，减轻戒断症状［5］。临床前研究表明，与IR-DXA和哌醋甲酯等类似的神经兴奋性药物相比，LDX引起大鼠纹状体DA释放减慢，自主活动量增加不明显，但DA释放持续时间延长，所以药效持久［5，8］。ROWLEY等［40］的研究也证实，大鼠ip给予LDX或IR-DXA 1.5 mg·kg-1，血浆DXA的AUC0-480min无显著差异，但血浆DXA的Cmax降低了50%。与等摩尔量IR-DXA（1.5 mg·kg-1）相比，ip给予LDX（5 mg·kg-1）后产生DXA血浆峰值浓度的Tmax增加了一倍。此外，DXA的血浆浓度与纹状体细胞外DA浓度的变化也存在高度一致性，ip给予IR-DXA（1.5 mg·kg-1）快速引起纹状体DA释放增加，在15 min时血浆DXA浓度达峰值，给药后30 min释放的DA量达最大，90 min内大鼠自主活动量增加。然而，ip给予LDX（1.5 mg·kg-1），30 min后血浆DXA浓度达峰值，在75 min时DA释放量达最大，大鼠自主活动量也相应增加，在90～120 min活动量增幅最大，并在195 min后自主活动恢复到给药前的水平。该项研究表明，LDX使血浆DXA浓度升高，与IR-DXA相比，两者产生的血浆DXA峰值特征有较大差别。综合多项临床研究与动物实验，不同给药途径给予LDX后，药动学无明显差异［32，41-43］。由于DXA具有精神刺激性和兴奋性，使其易于被滥用，因此LDX这种前体药物减弱了滥用潜力，降低了滥用发生的概率［2，8］。

5 用于治疗可卡因依赖

可卡因能与DA，NE和5-HT的转运体结合，阻断了这些神经递质的再摄取产生欣快感。在非临床试验和人体试验中，苯丙胺维持治疗减少了可卡因的使用量，LDX的活性成分DXA可模拟可卡因的作用机制，DXA通过刺激突触DA释放和抑制DAT，可改善停用可卡因所致的DA能活性减弱［41，44］。因此，对于可卡因依赖，LDX也可能是一种潜在替代维持治疗方案。

在DXA、莫达非尼和安非他酮治疗可卡因依赖的临床试验中，DXA呈现出持续改善可卡因依赖的趋势［8，45］。GRABOWSKI等［41，44］的早期研究显示，每日口服DXA 60 mg明显降低可卡因依赖者的尿检阳性率，这与SHEARER等［46］的试验结果一致。RUSH等［47］纳入9名可卡因依赖者（5例安慰剂组，4例试验组，连续3～5 d口服DXA 40 mg），结果显示，与安慰剂组相比，试验组选择20 mg可卡因的次数明显减少。另一项研究结果显示，海洛因与可卡因共依赖者除每日丁丙诺啡8 mg维持治疗外，口服DXA缓释片30和60 mg能显著减少可卡因需求，且减弱了患者对可卡因的主观愉悦感受［48］。安非他酮用于治疗可卡因依赖的试验中，37名可卡因依赖者每日口服安非他酮300 mg，连续治疗16周，与33名安慰剂组相比，可卡因的尿检阳性率无明显差异［49］。也有研究表明，安非他酮只有与列联管理相结合时才有效［50］。莫达非尼能阻断DAT，增加细胞外DA水平，可作为“可卡因替代疗法”。DACKIS等［51］发现，每日口服莫达非尼400 mg 治疗8周后，可卡因依赖者的尿检阳性率显著降低。而另外一项临床研究显示，每日口服莫达非尼200和400 mg的可卡因依赖者，平均每周可卡因使用率与安慰剂组几乎无差异［52］。这些数据表明，莫达非尼可能只对部分可卡因依赖者有效。

MOONEY等［9］开展了一项为期14周的随机、双盲Ⅱ期临床试验，将LDX应用于可卡因依赖治疗，共有43名可卡因依赖者实际参与了这项试验，其中22名试验组每日服用LDX 70 mg（约含DXA 30 mg），21名服用安慰剂，所有患者每周进行一次行为认知治疗。共27名可卡因依赖者（12名试验组，15名安慰剂组）完成试验。尿检结果显示，试验组尿检阳性率低于安慰剂组；此外，明尼苏达可卡因渴望量表的测试数据表明，每天服用LDX 70 mg可减少患者对可卡因的渴求，但对可卡因的戒断无明显作用。也有研究结果发现，LDX可能对可卡因的主观感受具有替代作用。药物鉴别性刺激实验结果表明，在大鼠实验中，DXA（0.5 mg·kg-1）的辨别效应可被 LDX 1.5 mg·kg-1完全替代［15］；在恒河猴实验中，im给予LDX 3.2 mg·kg-1和DXA 0.32 mg·kg-1可完全替代可卡因0.32 mg·kg-1的辨别效应［32］。以上研究结果表明，LDX对可卡因的主观效应有替代作用，支持了LDX临床替代治疗的有效性，提高LDX维持剂量可发挥更好的临床疗效。

6 展望

目前，将精神运动性兴奋剂作为替代品用于临床成瘾研究仍面临较多障碍，因为这些药物都存在滥用的可能性，这种合理的担忧阻碍了临床研究的进展，限制了监管机构给予必要支持。LDX是DXA的前体药物，在红细胞内被酶切生成DXA，与等摩尔剂量的DXA速释片相比，LDX降低了血液中、大脑内DXA的浓度［5］。LDX具有起效慢、持续时间长的特点，且经口服就可达到治疗作用，滥用倾向低，这些特点使其可被用于精神兴奋剂如可卡因和METH使用障碍的维持治疗［32，39］。另外，LDX的认知改善作用也可能在精神兴奋剂依赖的治疗中发挥益处。

尽管已有报道LDX对于精神兴奋剂的治疗取得了一些效果，但尚缺乏系统研究，所以仍需要进行较大临床样本的多中心随机对照研究。同时，前体药物设计方式也是解决滥用问题的一种可行方法，与活性代谢物相比，其作用浓度较低、作用时间较长、精神依赖潜力较弱。因此，LDX在精神兴奋剂使用障碍治疗的替代维持治疗中可能具有应用前景，值得期待［32］。