中药治疗特应性皮炎疗效和安全性的系统评价①

王欣欣 刘季平 李思佳 侯殿东 关洪全

(辽宁中医药大学，沈阳 110000)

特应性皮炎(Atopic dermatitis,AD)，又名异位性皮炎或异位性湿疹，是一种慢性复发性、炎症性皮肤病，多于儿童期发病，临床症状主要表现为皮肤湿疹、瘙痒和脱屑[1]。近年来，AD在全球范围内的发病呈现明显的上升趋势，儿童的发病率远高于成人，达10%～20%[2]，严重影响了患儿的身心健康和成长。糖皮质激素、抗组胺药及免疫抑制剂是临床上治疗AD的常规用药，这些药物虽然广泛应用于临床，但却无法起到根治AD的作用，而且长期使用产生的副作用大，复发率高，不易被患者接受[3]。因此，从天然产物中研究和寻找治疗作用确切、副作用低的成分，用于作为AD的替代或补充治疗，成为当今皮肤科学领域的研究热点。中医学对皮肤病的治疗历史悠久，经验丰富，不同学派采用辨证论治的方法治疗AD疗效显著。但中医治疗与西医治疗的疗效差异目前尚无统一定论，且中药治疗的安全性也有待进一步评估。因此，本研究采用Meta分析的方法，遵循循证医学原则，对中药治疗AD的疗效及安全性进行综合性评价，以期为中医药治疗AD提供参考和循证依据。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1研究类型 中药治疗AD 的临床随机对照试验(Randomized and controlled trials,RCTs)研究。

1.1.2研究对象 AD患者，符合临床明确诊断标准。

1.1.3纳入标准 试验组治疗方法为中药治疗，包括内服中药方剂、外用中药药膏或药浴。对照组治疗方法为西药治疗、中药安慰剂治疗或不治疗。试验组与对照组性别、年龄均不限，肝肾功能正常，无系统性疾病。结局指标包括痊愈率、有效率、不良反应发生率、复发率、SCORAD评分和血清IgE水平。

1.1.4排除标准 (1)无法获取全文的文献；(2)无法提取完整数据的文献；(3)动物实验；(4)综述、病例报告及会议摘要；(5)重复发表文献；(6)实验方法研究。

1.2检索策略 利用计算机检索Pubmed、CNKI、万方、维普等数据库，收集中药治疗AD的RCT文献，检索时间为1980年1月1日～2019年3月31日，此外手工检索纳入研究的参考文献，进行二次扩展检索，补充纳入相关文献。中文检索词为特应性皮炎、异位性皮炎、异位性湿疹、中药、中医、中草药、中医药；英文检索词为Atopic Dermatitis、Atopic Eczema、Traditional Chinese Medicine、Chinese Medicine、Chinese Herb、Chinese Herbal Drugs。根据选定检索词，运用通配符、逻辑符等制定检索方式。语种为中文和英文。

1.3数据提取及质量评价 所有收集的文献均由2名文献评价人员独立进行文献筛选及数据提取。针对文献中发现的问题或不明之处，首先通过与文献作者联系进行沟通和探讨。若仍有分歧，则由第3名评价人员介入，讨论解决。采取Cochrane质量评价量表对纳入文献进行质量评价。

1.4统计学分析 采用Cochrane协作网提供的Review Manager5.2软件进行统计分析，计量资料用MD(Mean difference)表示，计数资料用RR(Risk ratio)及95%可信区间(95%CI)表示。异质性I2大于50%使用随机效应模型，反之使用固定效应模型。Meta分析纳入大于10篇文献，采用倒漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1文献检索结果 按照设计的检索策略进行初检及二次扩展检索，共获得相关文献596篇，应用Note Express软件去除数据库之间的重复文献，阅读摘要，去除动物实验、研究方法、案例报道、论述等类型文献，获得文献27篇，阅读全文，对文献内容进行仔细研读，最终纳入文献共19篇，其中中文文献16篇，英文文献3篇。文献筛选流程见图1。

2.2纳入文献的基本特征及质量评价 纳入的19个研究共有患者2 178例，其中试验组1 170例，对照组1 008例。纳入文献的基本特征见表1，纳入文献的质量评价见图2。

2.3疗效评定

2.3.1痊愈率 纳入研究中共有16项以痊愈率为效应指标，共纳入病例1 727例，其中试验组病例934例，对照组793例，异质性检验I2=60%，采用随机效应模型。合并效应量，RR=1.79,95%CI(1.35,2.39)。合并效应量检验Z=4.00(P<0.000 1)，表明试验组痊愈率优于对照组。见图3。

2.3.2有效率 纳入研究中共有16项以有效率为效应指标，共纳入病例1 727例，其中试验组病例934例，对照组793例，异质性检验I2=90%，采用随机效应模型。 合并效应量， RR=1.19, 95%CI(1.08,1.31)。合并效应量检验Z=3.62(P=0.000 3)，表明试验组有效率优于对照组。见图4。

图1 文献筛选流程及结果Fig.1 Literature screening process and results

表1 纳入文献的基本特征

Tab.1 General characteristics of included studies

StudyNumber of subjectsTreatment Control InterventionsTreatment Control Course(Days)OutcomeindicatorMa YB 2010[4]4240Jian-Pi-Run-Fu-Tang+Liquorice oilLoratadine+Butyl Flufenamate Ointment28a,b,cLang N 2007[5]3331Sheng-Gui-Jjian-Ji+Shi-Du OintmentLoratadine+1%Butyrate Cortisol28a,b,cLiu HC 2006[6]9292Cang-Yi-Tang-Jia-Wei+Qing-Dai Oil Terfenadine+Steroid Ointment60a,b,c,dYang Y 2007[7]3232Jian-Pi-Zhi-Yang Granula+Bo-Bao OintmentLoratadine+1%Butyrate Cortisol28a,b,c,e,fWang HB 2014[8]5656Jian-Pi-An-Shen Loratadine56a,b,eZhang L 2018[9]4040Run-Zao-Qie-Feng-Tang Prednisone 20 a,b,cOuyang ZJ 2017[10]3030Qing-Re-Li-Shi-Xuan-Fei-Tang Levo-cetirizine Hydrochloride28a,b,c,e,fZhang CJ 2011[11]3026Zi-Yin-Qing-Re Levo-cetirizine Hydrochloride56a,b,d,eLi Y 2011[12]6058Jian-Pi-Yang-Yin-Tang Loratadine28a,b,c,dZhu JT 2003[13]21090Pi-Yan-Xiao-Jing-Yin 1 Clarityne60a,b,c,fQu PY 2010[14]3030Qing-Re-Qie-Feng-Tang Chlortrimeton,Vitamin C 20 a,b,c,d,fMa LJ 2006[15]2724Jia-Wei-Qi-Pi-Wan GranulaCyproheptadine30a,bZhang XY 2012[16]9085Qi-Wei-Jie-Du-Huo-Xue Ointment Butyrate Cortisol7a,b,cGuo Y 2011[17]3030Run-Fu-Zhi-Yang-SanKenacomb Cream21a,b,cHuang ZK 2010[18]9897Chu-Shi-Zhi-Yang OintmentClobetasol Propionate14a,b,c,dFu WL 2014[19]3434Jian-Pi-Hua-Shi-Dao-Zhi Loratadine60a,b Cheng HM 2011[ 20]4724Xiao-Feng-SanPlacebo56fLiu JF 2015[21]7573PTQXTPlacebo+Mometasone Furoate84c,d,eLiu JF 2015[21]7273PTQXT+CH LotionPlacebo+Mometasone Furoate84c,d,eHon KLE 2007[22]4243TCHMPlacebo84e

Note：a.Cure rate；b.Effective rate；c.Adverse effects rate；d.Recurrence rate；e.SCORAD；f.IgE level in serum.

图2 纳入研究的偏倚风险比例图Fig.2 Risk of bias of included studies

2.3.3不良反应 纳入研究中共有14项以不良反应为效应指标，共纳入病例1 735例，其中试验组病例934例，对照组801例，异质性检验I2=42%，采用固定效应模型。合并效应量，RR=0.49,95%CI(0.36,0.66)。合并效应量检验Z=4.71(P<0.000 01)，表明试验组不良反应发生率少于对照组。见图5。

2.3.4复发率 纳入研究中共有7项以复发率为效应指标，共纳入病例906例，其中试验组病例457例，对照组449例，异质性检验I2=76%，采用随机效应模型。合并效应量，RR=0.57,95%CI(0.32,1.02),合并效应量检验Z=1.88(P=0.06)，表明试验组病例的复发率与对照组无显著性差异。见图6。

图3 试验组与对照组痊愈率比较森林图Fig.3 Forest plot showing cure rate between treatment group and control group

2.3.5SCORAD积分 纳入研究中共有8项以SCORAD积分为效应指标，其中有4项研究可以提取完整的积分数值，共纳入病例292例，包括试验组148例，对照组144例，异质性检验I2=77%，采用随机效应模型。合并效应量，MD=-14.67，95%CI(-19.52,-9.82),合并效应量检验Z=5.93(P<0.000 01)，表明试验组病例SCORAD积分在治疗后明显低于对照组，差异显著。见图7。

图4 试验组与对照组有效率比较森林图Fig.4 Forest plot showing effective rate between treatment group and control group

图5 试验组与对照组不良反应比较森林图Fig.5 Forest plot showing adverse effects rate between treatment group and control group

图6 试验组与对照组复发率比较森林图Fig.6 Forest plot showing recurrence rate between treatment group and control group

2.3.6血清IgE水平 纳入研究中共有5项以血清IgE为效应指标，共纳入病例464例，包括试验组252例，对照组212例，异质性检验I2=0%，采用固定效应模型。合并效应量，MD=-119.19，95%CI(-177.93,-60.45),合并效应量检验Z=3.98(P<0.000 1)，表明试验组病例血清IgE水平在治疗后明显低于对照组，差异显著。见图8。

2.3.7发表偏倚风险分析 对于n>10的Meta分析，采用倒漏斗图分析发表偏倚。对效应指标痊愈率、有效率和不良反应发生率的纳入研究均大于10例，从中选择纳入研究最多的有效率分析发表偏倚。

图7 试验组与对照组SCORAD比较森林图Fig.7 Forest plot showing SCORAD between treatment group and control group

图8 试验组与对照组血清IgE水平比较森林图Fig.8 Forest plot showing serum IgE level between treatment group and control group

图9 纳入文献有效率漏斗图Fig.9 Funnel plot showing effective rate of included articles

以RR为横坐标，logRR为纵坐标制作倒漏斗图分析发表偏倚。结果显示，纳入研究基本围绕中心线分布，位于倒漏斗的上部，对称性分布较好，发表偏倚较低。见图9。

3 讨论

近年来，天然产物由于其对疾病良好的治疗作用和较低的不良反应发生率受到了科研工作者越来越多的关注。在我国，中医、藏医、蒙医等均有采用天然产物治疗皮肤病的悠久历史。中医认为，AD多由先天禀赋不足，后天饮食不节，心火过胜、脾失健运而引起，治疗当以清心导赤、健脾化湿为主[23]。自古以来，中医根据辨证施治的原则，采用内服中药方剂和(或)外用中药药膏、药浴的方法治疗AD取得了良好的治疗效果。根据中医治疗AD 的传统经验，国内外学者对中药治疗AD开展了诸多的临床研究和科学试验，以期通过循证医学的方法找到对中药治疗AD疗效和安全性评价的数据支撑，这也是中医药走向国际必须要经历的过程。

本文针对中药治疗AD的临床RCT研究进行Meta分析，试验组的治疗方法均采用中药治疗，包括内服中药方剂、外用中药药膏或药浴，对照组的治疗方法为西药治疗、中药安慰剂治疗或不治疗。按照文献筛选流程和纳入排除标准，共纳入文献19篇，研究对象2 178例，包括试验组1 170例，对照组1 008例。结果显示，试验组的痊愈率、有效率均高于对照组，不良反应发生率、SCORAD积分和血清IgE水平均低于对照组。这些结果表明中药治疗AD相较于对照组的治疗方法具有更优越的治疗效果和更高的安全性，为AD的中药治疗提供了明确的数据支撑。另外，分析结果还显示试验组的复发率和对照组相比无显著性差异。说明采用中药方法治疗和对照组的治疗方法对于AD复发的影响没有统计学差异，均不能改变AD病情迁延容易复发的本质。虽然Meta分析实现了大样本、高效能的检验，但是回归到本文纳入的19项研究，结合纳入文献的质量评价结果，多数研究存在一些无法避免的混杂因素以及研究设计的不规范问题。如对于随机方法的选择、盲法的设计、分配隐藏、基线的评估、病例的脱落等问题存在一定程度的设计缺陷。纳入研究的有效率以及复发率的森林图分析结果显示I2数值均较高，表明文献的异质性较高。纳入文献的漏斗图对称性略差，表明纳入研究存在发表偏倚风险。因此，需要日后持续关注该领域的研究，纳入更多设计规范合理、结局指标和评价标准统一的高质量RCT来更新Meta分析，为采用中医药方法治疗AD提供更加科学的数据支撑和循证依据。