肾结石合并耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌血流感染2例

王大明， 丁德茂， 肖文艳， 苏晓伟， 孙 伟， 谢栋栋， 于德新

感染为上尿路结石微创手术常见并发症，尤其耐药菌的感染，严重影响患者术后康复。研究指出引起肾结石术后发生泌尿系感染的细菌以革兰阴性菌多见[1]，其中以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为主。近年来由于抗生素的不合理使用等原因，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）日益增多，使临床抗感染治疗面临极大困难[2]。本研究报道2例肾结石合并CRE感染的治疗和经验。

1 临床资料

病例1，患者女，46岁，BMI 23.42 kg/m2。左侧腰痛不适伴发热3周入院，3周前左侧腰痛不适伴发热，最高达39.0 ℃，在外院行泌尿系CT检查示左侧输尿管结石伴肾积水，结石长径约1.8 cm，右肾结石约1.2 cm。予以抗感染治疗未见好转，期间应用过碳青霉烯类抗生素。急诊转入我院行双侧输尿管逆行置管术，应用抗生素头孢替安治疗3 d好转后出院。此次入院处理双肾结石，入院时无腰疼不适，无发热，无尿路刺激症状，术前完善相关检查，尿常规检查示：WBC（2+），计数217.6/μL，留取尿细菌培养（术前尚未获知结果），余未见明显异常。既往有糖尿病史5年。术前予以头孢他啶抗感染2 d，全麻下行双侧输尿管软镜钬激光碎石术，手术时间72 min，术后30 min出现发热，最高39.0 ℃，心率 ＞ 100 次 / min，血压降低，最低7 0/5 0 m m H g，血氧饱和度99%，术后急查血常规WBC 3.42×109/ L，PCT 0.083 μg/ L，IL-6 ＞5 000 ng/L，病情较重，转至ICU，予以血管活性药（去甲肾上腺素、间羟胺）升压、美罗培南联合替考拉宁抗感染治疗，并复查血、尿细菌培养。术后第1天复查血常规WBC 28.31×109/ L，中性粒细胞占比0.971，PCT＞100 μg/L，IL-6 4 063 ng/L，脑钠肽（BNP）1 308 ng/L。术后第2天入院时尿细菌培养结果示：耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）感染，对碳青霉烯类、头孢菌素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类等耐药，对多黏菌素B和替加环素敏感。予以多黏菌素B 50万U联合磷霉素钠6 g，1次/8 h，静脉滴注，并复查感染指标、细菌培养等。术后第5天病情平稳，复查血常规示WBC 6.39×109/L，中性粒细胞占比0.723，PCT 10.86 μg/L，IL-6 56.1 ng/L，BNP 363 ng/L，血Cr 57 μmol/L，转回普通病房，期间复查血培养和尿培养均为CRKP。术后第14天尿培养结果示白念珠菌，血培养阴性，血Cr 62 μmol/L，血常规和肝功能正常，抗感染用氟康唑，直至尿培养结果检查阴性，尿常规检查示：WBC（1+），计数44/μL，顺利康复。

病例2，患者男，57岁，BMI 25.94 kg/m2。左侧腰痛不适1个月来院就诊，1个月前因左侧腰痛不适伴发热，体温最高达38.0 ℃，在当地医院行超声检查示左侧输尿管结石伴肾积水，予以抗感染治疗后无发热，现为求进一步治疗结石来我院就诊，入院时左侧腰疼不适，无发热，无尿路刺激症状，CT检查示左侧输尿管结石伴肾积水，长径约1 cm，左肾结石，长径约1.6 cm，右肾结石长径约2 cm。术前完善相关检查，尿常规示WBC（2+），计数447.2/μL，尿培养（术前未获知结果），其余检查基本正常。既往有糖尿病史6年，冠心病史1年，5个月前行冠脉支架植入术。术前予以头孢他啶抗感染治疗3 d，全麻下行双侧输尿管软镜钬激光碎石术，手术时间85 min，术后2 h患者出现发热，最高达38.7 ℃，心率90次 / min，血压较低，最低90/60 mmHg，血氧饱和度99%。急查血常规示WBC 17.05×109/L，中性粒细胞占比0.959，予以留取血培养，美罗培南抗感染治疗，大量补液、多巴胺维持血压等治疗。术后第1天血常规检查示WBC 54.20×109/L，中性粒细胞占比0.953，PCT 55.42 μg/L， IL-6 44.6 ng/ L，BNP 242 ng/L。病情危重，急诊转入ICU治疗，此时入院时尿培养结果示阴沟肠杆菌感染，对大部分头孢菌素类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类耐药，对替加环素、多黏菌素B、头孢哌酮-舒巴坦、磷霉素敏感。予以多黏菌素B 100万U 1次 /12 h静脉滴注，联合磷霉素钠8 g，1次 /8 h静脉滴注，连用2周。术后第3天后血管活性药物停止使用，血常规检查示WBC 15.23×109/L，中性粒细胞占比0.866，PCT 25.55 μg/L， IL-6 30.6 ng/L，BNP 276 ng/L，血Cr 66 μmol/L， 病情稳定转回普通病房，术后当天血培养结果为阴沟肠杆菌感染，术后第8天和第12天复查血、尿细菌培养示未见细菌生长，血常规WBC 7.82×109/L，中性粒细胞占比0.671，血Cr 95 μmol/L，改为头孢哌酮-舒巴坦钠和磷霉素钠治疗3 d，复查尿常规检查示：WBC（1+），计数20.3/μL，其他各项检查结果及尿培养复查正常，予以出院。

2 讨论

目前输尿管软镜碎石术已经成为治疗肾结石的常规手术，术后脓毒症的发生率约为7.7%[3]。目前大量耐药细菌的增多，导致肾结石术后感染的治疗越发困难，常见的为产超广谱β内酰胺酶（ESBL）多重耐药的肠杆菌[4]，碳青霉烯类抗生素可有效治疗产ESBL肠杆菌，但随着碳青霉烯类的大量应用，CRE开始逐渐增多。本文中2例患者因输尿管结石造成梗阻和感染，术前均有长时间的抗感染治疗，甚至应用碳青霉烯类抗生素，入院当天查尿细菌培养均为CRE。碳青霉烯类药物的使用是患者CRE定植的影响因素[5]，内源性CRE定植的患者，当再次使用碳青霉烯类抗生素杀灭了正常菌群和其他菌群，使CRE成为优势菌群，从而诱发或加重CRE感染。流行病学研究CRE主要涉及肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌等[6]。研究指出尿细菌培养阳性、结石＞1.5 cm、合并糖尿病、手术时间＞60 min、泌尿系病变、肾盂内压力≥30 mmHg是软镜术后发生脓毒症的影响因素[7]。本报道中除细菌为造成术后感染主要原因外，2例患者结石较大多发、合并糖尿病、手术时间长也是发生严重感染的危险因 素。

对于2例患者的治疗，经多学科讨论后，均采用多黏菌素B和磷霉素钠联合治疗，效果明显。治疗CRE感染，2种或2种以上药物联合治疗优于单药治疗，生存率更高[8]。多黏菌素B是多肽类抗生素，可竞争性结合革兰阴性菌外膜中的磷酸酯部分，破坏细胞膜的完整性，使细胞内的物质外漏而起杀菌作用。多黏菌素对CRE具有良好的体外抗菌活性，但单药治疗在微生物学清除、临床治愈率和不良反应发生率方面均差于联合治疗[9]。磷霉素通过竞争性抑制磷酸烯醇丙酮酸合成酶干扰细菌细胞壁早期合成，且不易被细菌转化为对自身有用的物质，具有广谱抗菌活性。磷霉素最大的优势在于其强大的协同作用，增强其他抗菌药物的杀菌效果，磷霉素可作为联合方案的一部分治疗CRE感染[10]。2例患者应用多黏菌素B联合磷霉素钠治疗起到良好效果，多黏菌素B治疗窗较窄，具有肾毒性和神经毒性，需根据肾功能调节剂量，2例治疗过程中未见明显不良反应。虽然2例患者药敏结果均显示替加环素敏感，但其在血浆、尿液浓度相对较低，在治疗泌尿系统感染时，其细菌清除率较低[11]。根据2例患者术后临床表现、感染指标及血、尿培养结果，考虑CRE血流感染，进一步可能发展为脓毒症，尽管多黏菌素B在尿液中的浓度也比较低，但其血药浓度较高，并且据 2019 年CHINET耐药监测网数据显示多黏菌素B对肠杆菌科细菌有最高的活性，以多黏菌素 B为基础的联合用药方案是CRE感染的首选治疗方案[12]，尽早应用可降低病死率。

如何预防肾结石术后脓毒症的发生，术前需严格按照《上尿路结石患者围手术期抗菌药物应用的专家意见》指导抗菌药物的应用[13]。对于CRE感染，可选择的抗菌药物较少且费用较高，检出后及时通知临床医护人员，采取相应干预措施，包括手卫生、接触隔离、医务人员培训等，避免医院感染等。

总之，2例肾结石合并CRE感染行输尿管软镜钬激光碎石术后出现严重感染，应用多黏菌素B和磷霉素钠治疗，感染得到有效控制，无肾功能不全等不良反应，顺利康复。通过2例特殊的感染，提示肾结石术前需要准确的评估，合理使用抗菌药物，对CRE予以充分的认识及对CRE的治疗和管理更加系统规范。