趋化因子CXCL3与肿瘤的相关性研究进展

程 瑶 牟文博 辛 华

(佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154007)

趋化因子是一种小的可溶性分子蛋白，可诱导多种类型细胞的趋化，比如肿瘤细胞、内皮细胞和白细胞，它们和位于靶细胞膜上的相应受体结合引发靶细胞的定向迁移，从而在肿瘤发展、血管生成、侵袭和转移中发挥重要作用[1]。人类表达的趋化因子多达50多种，按照其两个保守的N-末端半胱氨酸残基位置可分为CXC、CC、C和CX3C四个家族。CXCL3是CXC趋化因子家族的成员，被归类为Glu-Leu-Arg(ELR+)CXC趋化因子[2]。

1 CXCL3的结构特征及功能

1.1 CXCL3的结构特征

CXCL3基因位于第4号染色体上的其他CXC趋化因子簇中[3]。它是该家族的一种小细胞因子，又称为GRO3癌基因、GRO蛋白γ和巨噬细胞炎性蛋白-2-β[4]。第1个半脱氨酸前含有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸序列，由位于4q21狭窄区域(75 369～75 371kb)的人类生长相关癌基因(GRO)编码。CXC趋化因子在分子的C末端有一个肝素结合区，在血管生成的调节中起不同的作用[5]。CXC家族分子拥有典型的结构特征，以单体或二聚体的形式可逆性存在，可与粘多糖 GAGs紧密性结合。

1.2 CXCL3的表达及功能

在机体稳态和(或)炎症条件下，CXCL3可由多种细胞产生，经由自分泌或旁分沙途径，招募和激活表达CXC趋化因子受体CXCR2或CXCR1的细胞，如内皮细胞、上皮细胞、胶质细胞、实质细胞及中性粒细胞等[6]，CXCR2结合(ELR+)CXC趋化因子后，经由细胞外信号调节蛋白激酶1/2(ERK 1/2)途径促进趋化和血管生成[7]，调节细胞迁移、侵袭、血管新生及纤维化等，进而参与多种疾病的发生、发展。

2 CXCL3 在肿瘤中的研究进展

2.1 CXCL3在前列腺癌中的作用

Geliebter等[8]运用RT-qPCR分析和ELISA夹心法分析显示，与非肿瘤性RWPE-1细胞相比，转移性前列腺癌PC-3细胞中CXCL3水平明显升高，而基因敲除ESM-1转染PC-3细胞后，CXCL3的转录和蛋白质水平降低，且细胞迁移减少，这表明CXCL3影响前列腺癌细胞迁移情况。同时Gui等[9]也通过RT-PCR研究了前列腺癌细胞系(PC-3，DU145和LNCaP)、永生化前列腺基质细胞系(WPMY-1)和永生化前列腺上皮细胞系(RWPE-1)中CXCL3和CXCR2的表达水平，发现在DU145，LNCaP和RWPE-1中检测到CXCR2的表达升高，此外，PC-3可以分泌高水平的CXCL3，免疫印迹法检测组织芯片中CXCL3蛋白的表达水平与前列腺癌的转移一致。这表明CXCL3及其受体CXCR2在前列腺癌细胞，前列腺上皮细胞和前列腺癌组织中过表达，它们可能在前列腺癌的进展和转移中起多种作用。

2.2 CXCL3在结肠癌中的作用

结肠癌(CC)是较常见的消化道恶性肿瘤之一，在全世界范围内发病率位居第三位，肿瘤相关死亡率位居第四位[10]。据全球肿瘤流行病统计数据显示，全世界每年增加结肠癌新发病例约136万，约有69.4万人死于此病[11]，伴有远处转移的结肠癌患者5年生存率仅为12%，中位生存期为29个月[12]，是严重威胁人类生命的恶性肿瘤。Ruan等[13]进行了38个配对肿瘤和非肿瘤组织的逆转录定量PCR(RT-qPCR)分析，发现与癌旁组织相比，CXCL3在癌组织中的mRNA表达显著升高，表明其对CC具有较高的诊断价值。基因富集分析(GSEA)显示CXCL3的高表达与DNA修复、细胞周期过程、细胞凋亡过程及P53调控途径密切相关。这些结果提示CXCL3可能是CC诊断和预后的一个新型肿瘤标志物。

2.3 CXCL3在髓母细胞瘤中的作用

髓母细胞瘤(MB)是在小脑中发展的一种神经上皮肿瘤，是最常见的小儿脑癌，约占儿童期所有脑肿瘤的20%，是儿童时期导致癌症相关死亡的主要原因[14]。Manuela等[15]在一个自发MB小鼠模型(Ptch1+/-/Tis21-/-)中发现，小脑颗粒神经元前体细胞(GCPs)的迁移缺陷与MB频率的增加有关，同时趋化因子Cxcl3负责GCPs的向内迁移。在1个月大的Ptch1+/-/Tis21-/-小鼠小脑内注射CXCL3饲养28天，发现已经形成的MB又完全消失。但是短期Cxcl3治疗(2周)是无效的，这提示MB病变的抑制依赖于Cxcl3应用的持续时间。实验证实体内递送到小脑的Cxcl3迫使pGCPs从病灶向内部颗粒层大量迁移，并在颗粒层分化，进而抑制MB病变发展。同时Farioli-Vecchioli等[16]通过全基因组分析，确定Cxcl3为转录辅因子Tis21的靶标，并在EGL和病变的Tis21-null GCP中下调，在小脑切片中加入Cxcl3可挽救Tis21- null GCP的缺陷性迁移，并显著减少增生性病变的面积这些发现将为在人类临床研究中使用趋化因子Cxcl3作为抗MB发展的治疗剂奠定一个潜在的基础。

2.4 CXCL3在乳腺癌中的作用

Chong等[17]发现基于iTRAQ的串联质谱方法应用于四个等基因乳腺癌细胞系分泌体蛋白，发现CXCL3在侵袭性癌细胞中上调；对1881例乳腺癌中CXCL3 mRNA水平的Mate分析支持了CXCL3在乳腺癌临床中的作用，表明CXCL3在乳腺癌转移中具有功能性作用，有望作为癌症治疗的可行目标。杨等[18]利用免疫组织化学方法检测乳腺癌组织中CXCL3的表达情况，发现Ⅲ级乳腺癌组织中CXCL3的表达量明显高于Ⅱ级乳腺癌组织 (P=0.000)，这表明CXCL3表达水平与乳腺癌临床病理分级呈正相关, 其可能参与乳腺癌发生与演进过程。

2.5 CXCL3在宫颈癌中的作用

Li等[19]研究证明宫颈癌(UCC)细胞系HeLa表达CXCL3，并且通过免疫组化实验发现，相对于非肿瘤组织，CXCL3在UCC组织中强表达。另外，在UCC组织中，CXCL3表达与CXCL5表达高度相关。在体外，过表达CXCL3的HeLa细胞、外源性CXCL3处理的Hela细胞、和用来自过表达CXCL3的 WPMY细胞条件培养基处理的HeLa细胞，其增殖和迁移活动明显增强。与这些发现一致，CXCL3的过表达也与无胸腺裸鼠中HeLa细胞肿瘤异种移植物的产生有关。随后的机制研究表明，CXCL3的过表达影响细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路相关基因的表达，包括ERK1 / 2，Bcl-2和Bax，而外源性给药减弱了CXCL3诱导的增殖和迁移作用。当前研究的数据支持CXCL3似乎有望成为UCC的潜在肿瘤标志物和干扰靶标。

3 结语

CXCL3可以通过与其受体CXCR2结合激活相关细胞通路影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。目前对CXCL3的结构、基因及CXCL3的生成研究比较成熟，其在肿瘤中作用的研究近些年来逐年增多， 越来越多的研究开始揭示CXCL3与肿瘤的相关性，其在前列腺癌和宫颈癌上的研究相对比较成熟，其相应的信号旁路也逐渐明确，而在其它肿瘤的研究上也逐渐完善。由于CXCL3高表达与肿瘤增殖、TNM分期、肿瘤等级和淋巴结转移的相关性，CXCL3可以成为预测肿瘤发展新的指标，同时以CXCL3、CXCR2及趋化因子信号旁路为治疗靶点可能为肿瘤的治疗提供新方向。对于CXCL3的信号旁路及CXCL3与肿瘤的相关性仍需进一步证明与研究，从而为肿瘤发展的预测与治疗干预提供新的思路。