系统性免疫球蛋白轻链型淀粉样变性的治疗进展

付玉娟 周炯 郑敏

浙江大学医学院附属第二医院皮肤科，杭州310000

免疫球蛋白轻链型淀粉样变性（immunoglobulin light chain amyloidosis，AL 淀粉样变性）是浆细胞克隆产生大量异常免疫球蛋白轻链，聚集折叠为淀粉样蛋白原纤维沉积在机体各系统中引起的全身性疾病，是最常见的原发性系统性淀粉样变性类型。AL 淀粉样变性患者症状和体征因涉及不同器官而复杂多样，患者常因不能及时诊断而延误治疗（中位生存期5 个月至2.1年）。AL 淀粉样变性的治疗主要包括化学疗法联合自体造血干细胞移植以及免疫疗法，而清除已沉积淀粉样物质的靶向疗法仍处于临床开发阶段。本文综述该病的诊断以及不同严重程度患者所适用的治疗方案。

一、诊断

AL淀粉样变性患者诊断时的平均年龄为63岁，55%为男性［1］，临床表现为疲劳、体重下降、声音嘶哑、感觉异常、呼吸困难等类似常见病的症状。37.1%的患者在症状出现超过1 年后才进行组织活检，依据血管周围均质嗜伊红无结构沉积物刚果红染色阳性明确淀粉样变性的诊断［2］，进一步行血、尿免疫球蛋白游离轻链检测及系统评估确诊AL淀粉样变性，疾病风险分层多已达到中期。皮肤表现可作为早期或唯一特征提示AL淀粉样变性的诊断，25%～40%的患者可出现皮肤黏膜病变，主要表现为蜡状丘疹、结节和创伤性瘀点、瘀斑及浸润性斑块，其广泛病变可导致狮面外观和硬皮病样改变，其中捏夹或刺激迷走神经后咳嗽、呕吐诱发的眶周瘀斑被认为是该疾病特征性表现。罕见皮肤表现包括秃发、获得性皮肤松弛症和淀粉样蛋白沉积部位的出血性大疱［3⁃4］。此外，表现为光滑孤立、具有光泽的黄棕色丘疹、结节的结节性原发性局限性皮肤淀粉样变性也被认为是局部浆细胞恶液质或浆细胞瘤，但罕见进展为系统性淀粉样变性［5］。对具有特征性皮肤黏膜损害的患者，若同时出现巨舌、保留射血分数的心力衰竭、蛋白尿、周围/自主神经病变或肝肿大等症状，应考虑系统性淀粉样变性的诊断，建议及时行组织病理及血、尿免疫球蛋白游离轻链检测，避免漏诊。

二、系统治疗

AL 淀粉样变性患者的生存期主要取决于心脏受累程度，不可逆转的心脏受损患者中位生存期仅3 ～6 个月，而没有心脏受累者可以存活多年，基于心脏标记物的Mayo Clinic 分期系统被广泛应用于临床进行患者预后风险分层［6］，以便给予最佳治疗方案，具体分期如下：N末端前脑钠肽＞332 ng/L、心肌肌钙蛋白T＞0.06 μg/L 或心肌肌钙蛋白Ⅰ＞0.1 μg/L 各为1 分，得分0、1、2 分分别为Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期，其中N末端前脑钠肽＞8500 ng/L 为Ⅲb期。治疗目标是达到快速和有效的血液学反应，器官反应的评估在治疗3个月后可进行，良好的血液学反应与器官功能障碍改善和生存期延长有关［7⁃8］。

本文按照如下标准对低危、中危和高危患者进行分层，低危患者：美国东部肿瘤协作组制定的体力状况评分（Eastern Cooperative Oncology Group）0 ～2 级，左心射血分数＞40%，心脏生物标志物低于阈值和纽约心脏病协会等级＜Ⅲ级，室内空气中氧饱和度＞95%，总胆红素水平＜20 mg/L和基线收缩压＞90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；中危患者：Mayo Clinic 分期Ⅰ～Ⅲa；高危患者：Mayo Clinic 分期Ⅲb或纽约心脏病协会等级＞Ⅲ级。

1.低危患者：大剂量美法仑联合自体干细胞移植（high⁃dose melphalan and autologous stem cell transplantation，HDM⁃ASCT）自1993年应用于治疗AL淀粉样变性以来，对约25%的有足够器官储备的初诊患者在获得血液学反应、器官反应和延长生存期上发挥了重要作用，尤其使获得完全血液学反应的患者生存期明显延长。Nguyen等［9］回顾分析334例经HDM⁃ASCT治疗的AL淀粉样变性患者，发现1年时血液学反应率（hematologic response rate，HeMR）为69%，完全缓解率为33%，中位总生存期6.1 年，中位无事件生存期为4.3 年，达到血液学完全缓解的患者总生存期达13.4年。优化血液学完全缓解策略主要为HDM⁃ASCT 之前的诱导治疗。目前推荐使用免疫调节剂或蛋白酶体抑制剂（immunomodulatory drugs/proteasome inhibitor，IMiDs/PI）如沙利度胺、来那度胺以及硼替佐米诱导，经这些药物诱导的患者与未接受诱导或常规化疗（美法仑、糖皮质激素）诱导的患者相比可获得更高的血液学反应率及更长的生存期［10］。此外，由于轻链本身具有细胞毒作用会直接损伤心肌细胞［11］，移植期间加用多西环素可减少轻链毒性，进一步改善接受干细胞移植的Mayo ClinicⅡ/Ⅲa期AL淀粉样变性患者的整体存活率，但对Ⅲb期患者无明显疗效［12］，提示多西环素的作用之一可能是减少早期心脏受损患者的死亡，让更多患者存活到接受化疗反应的阶段［13］。虽然HDM⁃ASCT 可清除AL 淀粉样变性患者的肿瘤性浆细胞，但由于心源性猝死、消化道出血、低血压和脓毒症合并多脏器功能衰竭等原因移植相关死亡率在3 个月时可高达10% ～43%。AL淀粉样变性研究中心对143例患者做回顾性研究后认为，对拟行ASCT 的AL 淀粉样变性患者应进行疾病风险评估，并推荐使用对应风险等级的美法仑剂量从而降低移植相关死亡率［14⁃15］。除了选择合适的患者和药物剂量外，在患者移植期间应及时预测和积极管理可能的并发症，强调予以器官为导向的支持护理。

AL 淀粉样变性患者在HDM⁃ASCT 治疗后再次复发或进展的可能性较低。Browning等［16］报道647例AL淀粉样变性患者移植后6 ～12 个月，39.2%达到血液学完全缓解，但平均经过4.32 年（1.49 ～21.58 年）后，38.5%的患者发生血液学复发，复发后患者总生存期为6.53年。复发AL淀粉样变性患者可使用以PI为基础的治疗，如果器官储备合格并且有可用的干细胞，则可考虑第二次自体干细胞移植［17］。

2.中危患者：AL淀粉样变性中危患者有更多的治疗方案选择，最佳治疗方案尚不清楚。2004 年引入口服化疗药物美法仑和地塞米松（melphalan⁃dexamethasone，MDex）后，10 余年间其成为未接受HDM⁃ASCT 治疗患者的标准治疗方案，有效且耐受性良好。减剂量地塞米松方案（20 mg/d共1 ～4 d）在发生晚期心脏病变的AL淀粉样变性患者中也获得良好血液应答，如HeMR 为51%，完全缓解率为12%，中位总生存期为1.67年［18］。

2005 年加入可逆性PI 硼替佐米成为改善患者预后的转折点。硼替佐米通过影响细胞内多个信号通路导致浆细胞死亡，以此为基础的联合化疗对初治患者更有效且起效迅速。在一项国际Ⅲ期临床随机对照研究中，硼替佐米联合地塞米松方案表现出比单独MDex 方案更高的血液学反应率，HeMR分别为81%和56%（P=0.001），完全缓解率分别为64%和38%（P=0.002）［19］。环磷酰胺-硼替佐米-地塞米松（cyclophosphamide⁃bortezomib⁃dexamethasone，CyBorD）联合方案可使41.9%～71%的初治患者实现完全血液学缓解［20⁃21］，患者具有更长的无进展生存期，Mayo ClinicⅢ期AL淀粉样变性患者估计2 年总生存率可达到67.0% ～94.4%［21⁃22］。但随后的研究表明，在心脏受累程度较高的患者中CyBorD 并不能改善早期死亡率［23］。另有研究显示，CyBorD 导致的早期高死亡率可能与糖皮质激素通过体液滞留破坏心脏的稳定相关，因此建议采用以地塞米松20 mg/周开始、3种药物序贯给药［24］或减少地塞米松剂量的方案［25］来改善这一结果。尽管无法挽救心脏受累严重的患者，CyBorD 联合方案目前仍被认为是大多数不符合HDM⁃ASCT条件患者的优选治疗。

在选择最合适的联合化疗药物组合时，应考虑浆细胞克隆特征和患者特征。由于具有t（11；14）突变的患者对硼替佐米反应性低，可予加入大剂量美法仑来克服；对有严重外周/自主神经病变或纤维化肺病的患者可用MDex方案及基于免疫调节药的组合方案［26⁃27］。来那度胺添加至MDex的联合化疗也同样有效，HeMR可达48%，但有显著的骨髓抑制毒性和低耐受性［28］。

目前复发/难治性AL淀粉样变性患者的主要治疗方案为免疫调节药物，可与地塞米松或硼替佐米联合使用。来那度胺可克服患者对烷化剂和PI的耐药性，诱导难治患者的血液学反应。经历复发的患者重复先前治疗或换用不同的方案不影响总生存期，但重复既往方案治疗间隔可缩短，从而进一步缩短治疗疗程［29］。复发患者有多种治疗方案：来那度胺与地塞米松联合可使HeMR 达到61%，完全缓解率20%，2年无进展生存率为73%［30］，但骨髓抑制毒性很高，特别是在肾功能不全的患者来那度胺初始剂量不应超过15 mg/d。最新免疫调节剂泊马度胺（pomalidomide）在疗效和耐受性、毒性之间有很好的平衡。对复发/难治的AL 淀粉样变性患者曾进行2项泊马度胺+地塞米松联合用药的临床研究［31⁃32］：患者接受28 d周期疗法，第1至21天口服泊马度胺2 ～4 mg/d，第22 ～28天停药，地塞米松20 mg/周，治疗1 ～30个（中位数：6）周期后可获得HeMR 50%～68%，完全反应率及非常好的部分血液学反应率总计为29%，器官反应率相对较低；中位反应时间为1 ～3 个月，中位总生存期17.1 ～26 个月。随着泊马度胺剂量的提高，有效性及反应性均提高，但不良反应也随之增多。

新型PI 卡非佐米（carfilzomb）和依沙唑米（ixazomib）在复发/难治性患者的临床研究中表现良好。卡非佐米可以不可逆地结合到蛋白酶体的ct⁃L（β5）催化亚基或免疫蛋白酶体的LMP 7 亚基上，比硼替佐米具有更高的选择性。Cohen 等［33］首次对12 例AL 淀粉样变性复发患者进行卡非佐米单药治疗的Ⅰ期剂量研究：患者按照27、36、45 mg/m2剂量分为3组，在28天周期的第1、2、8、9、15和16天静脉给药，第1 周期第1、2 天均予20 mg/m2，从第8 天开始递加剂量，中位治疗周期为5（范围1 ～13），9例完成试验的患者中7例获血液学反应，36 mg/m2组中1例患者获得完全缓解，确定该剂量为最大耐受剂量，但均尚未观察到器官反应。依沙唑米是第3代口服PI抑制剂，小型前瞻性研究显示［34］，在28 d 周期的第1、8 和15 天分别口服4 mg，根据疗效情况决定治疗周期，经过最多12个治疗周期后，HeMR为52%，1年无事件生存期和中位总生存期分别为60%和85%，56%的患者出现器官反应。不良反应方面，卡非佐米无神经毒性，但心血管事件更常见。每周口服依沙唑米不良反应主要为输液反应或皮疹，其安全性一般是可控的。

人源化抗CD38 IgG1k 单克隆抗体达拉图马布（daratumumab）活性单一且毒性较小，能靶向与表达CD38的浆细胞结合。单药治疗给药方式为每周给药16 mg/kg，持续8 周，然后每2 周给药1 次持续8 次，然后每4 周给药1 次直至疾病进展，目前临床试验结果［35⁃36］显示，上述方案可获得76%～86%的HeMR，完全缓解率为33%～36%，中位应答时间为1个月，多数心脏受累患者耐受良好，最常见的不良反应是输液反应。进一步对12例Mayo 临床分期为Ⅱ或Ⅲ期的患者按照上述方案予daratumumab 治疗，2例患者在第1 轮给药后即发生血液学反应，结束疗程后可评价患者的器官反应显著，8例心脏受累患者中6例N末端前脑钠肽改善＞30%，10例肾受累患者中8例6个月尿蛋白排泄下降超过30%［37］。另外2例晚期AL淀粉样变性合并多器官衰竭患者的成功治疗经验提示，daratumumab在极端脆弱的患者中仍具有较好的安全性［38］。daratumumab 单一疗法或与其他化疗药物如pomalidomide、地塞米松、来那度胺、硼替佐米联合使用均安全且高效，联合治疗方案的HeMR 可高达83%［39］。t（11；14）阳性可见于50%的AL 淀粉样变性患者，最近报道1 例t（11；14）阳性的AL 淀粉样变性患者口服抗凋亡蛋白bcl⁃2的小分子生物抑制剂venetoclax，成功获得完全缓解［40］，该药在AL淀粉样变性中的疗效令人期待。

3.高危患者：高风险患者在所有AL淀粉样变性患者中约占20%，由于晚期心脏功能障碍或严重心力衰竭而面临治疗挑战，目前为止没有任何治疗方案可以大大改变疾病的进程，中位生存期不超过7 个月。此类患者开始可予中危患者的低剂量药物组合治疗，根据耐受性和不良反应监测情况每周递增剂量［41］。

4.淀粉样物质抗体：血浆细胞导向疗法可以抑制单克隆浆细胞的产生，但不能解决现有的淀粉样物质沉积，针对淀粉样纤维清除的治疗可停止并逆转器官功能障碍。目前已开发NEOD001、chimeric 11⁃1F4、dezamizumab、CPHPC 等靶向药物［42⁃43］，并正在复发/难治AL淀粉样变性患者中对这些药物进行临床试验，已显示出良好的安全性以及潜在保护器官的有效性。

NEOD001 是一种人源化小鼠单克隆抗体2A4［42］，可特异性结合并中和血液循环中可溶性淀粉样物质并诱导巨噬细胞吞噬不可溶性淀粉样物质来达到减轻淀粉样物质负荷的目的。目前正在进行一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，共招募27例经历早期治疗的患者，抗体剂量起始为0.5 mg·kg⁃1·d⁃1，可逐渐递增至1、2、4、8、16 和24 mg·kg⁃1·d⁃1，每28 天静脉注射1 次，部分患者已经取得血液学缓解，但有持续的终末器官功能障碍，完全缓解率为44.4%。在14 例心脏功能可评价患者中，8 例符合心脏反应标准，其中N 末端前脑钠肽平均下降890 μg/L，减少48%。在15例肾功能可评价患者中，9例符合肾反应标准，尿蛋白中位数比基线下降62%，周围神经病变首次得到改善，总有效率为82%（22/27）。上述研究还提示，NEOD001 有良好的耐受性，最常见的不良反应是疲劳、咳嗽、呼吸困难、贫血、血清肌酐水平升高和头痛。

chimeric 11⁃1F4 是一种小鼠淀粉样纤维反应性单克隆抗体［43］，与人轻链淀粉样纤维上的一个表位结合并诱导吞噬。一项1a/b期剂量递增研究纳入27例患者，以50 mg/m2为中间剂量，按照0.5、5、10、50、100、250 和500 mg/m2剂量递增，每周连续给药，持续4 周，最大剂量不超过500 mg/m2。8 例完成试验的患者中5例达到器官反应，中位反应时间为2周。药物相关的不良反应为皮疹和瘙痒，无4级或更高级别不良反应报告。迄今，chimeric 11⁃1F4 显示出良好的耐受性和早期快速改善器官功能的潜力。

dezamizumab 是全人源单克隆IgG1 抗血清淀粉样P 成分抗体，可触发淀粉样蛋白的免疫清除治疗。临床试验中先给予药物CPHPC 清除血循环中血清淀粉样P 成分后，每2个月静脉输注1次dezamizumab，总次数不超过3次，通过标记方法测定组织中淀粉样蛋白负荷。在一项开放标签、单剂量递增的1 期试验中［44］纳入16 例患者，6 周时可见肝脏组织中淀粉样蛋白沉积物被清除。另一项1 期试验［45］纳入12 例AL 淀粉样变性患者，3 个疗程治疗后可见肝脏（7/9例）、脾脏（3/9例）、心脏（1/3例）、肾脏（1/7例）组织中淀粉样蛋白沉积物的清除，清除率与剂量呈正相关，主要不良事件是自限性皮疹如荨麻疹、斑疹。

三、总结

AL原发性系统性淀粉样变性起病隐匿，目前无特效治愈方法，正确识别、尽早诊断并根据患者疾病严重程度给予合适的治疗是关键。将浆细胞导向疗法与针对淀粉样沉积的新型药物联合应用，将会是未来改善AL淀粉样变性患者预后的发展方向。

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