老年特应性皮炎：一个新的临床亚型

李巍 王上上 刘玉峰

1复旦大学附属华山医院皮肤科，上海200040；2第四军医大学西京皮肤医院，西安710032

随着特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）发病率的升高，人们对AD 的认识不断更新。在精准医学的背景下，针对AD分层和分型的研究也不断深入，如按患者年龄、疾病严重程度、发病年龄及种族等可将AD 划分为不同亚型，并试图寻找不同亚型的分子标记及相应的发病机制［1］。在相当长的一段时间内，AD被认为主要发生于儿童，青春期前后会消失［2］；1980年代后，随发达国家儿童AD发病率逐渐升高，人们发现越来越多的AD 患者病情持续至青春期以后，或成年以后才开始出现症状，这部分被称为成人型AD［3］。这些成人型AD患者中，一部分幼年起病，另一部分18岁以后发病，后者被称为成人发病型AD（adult⁃onset AD）［4］。近年来发现，60岁以上的老年人群中AD的患病率也较高，具有与儿童和成人AD 不同的临床特征［1］，被称为老年AD（elderly AD）。老年AD 是不是一个独立的临床亚型？有哪些临床特征和可能的发病机制？在诊断和治疗老年AD时有哪些注意事项？我们将结合文献以及自己的认识和经验对这些问题进行讨论。

一、被忽视的老年AD

AD 的临床表现往往随年龄而变化，长期以来人们根据不同年龄AD 患者的皮损分布和表现将AD 分为3 型：婴儿AD（出生后至2 岁）、儿童AD（2 ～12 岁）和青少年/成人AD（12 ～60 岁）［1，5］。婴儿AD表现为头面部和躯干部位为主的急性渗出型湿疹，儿童AD 表现为主要累及四肢屈侧和面颈部的急性或慢性皮炎，青少年/成人AD表现为主要累及四肢和头颈部且较为泛发的慢性苔藓样皮炎［1，5］。近年来，老年AD 被归为AD 的第4 个类型。老年AD主要表现为与成人AD不同的“反向”分布皮损：以四肢伸侧、背部等为主的广泛分布的苔藓样湿疹，伴剧烈瘙痒［1，5］。老年AD还可再分为婴幼儿起病并迁延至老年的亚型、成人起病发展至老年的亚型和老年起病亚型［1］。

目前主流的观点将老年AD的年龄界限划定在60岁［1，5⁃6］。以往文献对老年AD的年龄划分并不一致，与研究者所处的时代和研究人群的平均寿命等有关。1989 年日本学者Kawashima 等［7］将≥50 岁的患者归类为老年AD；后来Muto等［8］将≥60岁的患者归为老年AD；Takeuchi等［9］、Tanei等［10］研究认为，老年AD 患者年龄分别为≥61 岁和≥65 岁。基于我国的具体情况，我们建议以≥60 岁作为老年AD患者的年龄范围。

目前老年AD的流行病学研究缺乏大样本的数据。为数不多的研究［2，11］显示，老年AD患病率低于儿童及成人，如在墨西哥，老年AD（≥60岁）的患病率为0.6%，而同时期6 ～14 岁儿童为10.1%；在日本，老年AD（≥60岁）的患病率为2.6%，而6 ～12岁儿童和20 ～29 岁成人分别为11.2%和9.8%；在波兰，老年AD（≥60岁）的患病率为1.86%，而6 ～12岁儿童为5.3%，20 ～44 岁成人为3.02%。此外，老年AD 更多发于男性，来自日本和澳大利亚［2］的研究都显示，男性患病更多，日本报告的男女比例为3∶1［11］。我们的研究［12］显示，中国人群老年AD患者中男女比例为2.25∶1，高于儿童和成人AD 患者的男女比例；我们还发现老年AD 患者中城市与农村人群大致相当，远低于儿童和成人AD患者的城市/农村发病比例；此外，我国老年AD 患者中，大多数起病晚于60 岁［12］。目前国内外关于老年AD 流行病学的数据均源于小样本分析，迫切需要大样本的全面研究。

二、老年AD具有独特的临床特征和内表型

老年AD 患者的临床表现与成人AD 相似，一般不具有儿童AD 典型的肘窝和腘窝皮损，更多地表现为面颈部慢性湿疹样皮炎、躯干部苔藓样/渗出性病变及四肢瘙痒性丘疹和结节等，皮疹泛发，主要累及伸侧，具有“反向”特征［5］；此外，还可观察到AD 的其他表现，如面部红斑、Hertoghe 征（外侧眉毛缺失）、颈部色素沉着等［13］。我们分析中国老年AD患者的临床特征时［12］发现，与儿童AD相比，老年AD 皮损较少分布于四肢屈侧，而较多分布于面颈部、躯干和四肢伸侧；在皮损类型方面，老年AD 中皮肤干燥、毛周角化症、乳头湿疹、唇炎等较少出现，而痒疹样皮疹常见。

内表型（entotype或endophenotype）是相对于表型（phenotype）和基因型（genotype）的一个概念，指非临床肉眼观察到、而通过检测手段获得的与疾病发生、进展、预后等相关的生物标志物，主要包括血清IgE及多种炎症因子和细胞表面分子［1］。根据血清总IgE 和特异性IgE 水平，将AD 分为内源性AD（总IgE 水平正常和特异性IgE 阴性）和外源性AD（总IgE 水平升高和/或特异性IgE 阳性）［14］。老年AD 患者血清总IgE 和特异性IgE 水平在不同研究中报道差异较大。研究［11］显示，儿童AD 患者中内源性AD 约占20% ～30%，外源性AD 占70% ～80%。一项德国的研究［15］显示，成人AD 患者中内源性AD 仅占5.4%；日本学者［9］发现，老年AD 患者中内源性AD占6.25%。我们的研究结果［12］与前述国外研究结果差别较大，老年AD 患者中总IgE 水平低于儿童和成人AD患者，且与年龄呈负相关，即老年AD 中内源性AD 占大多数；此外，老年AD 患者的外周血嗜酸性粒细胞计数也低于儿童和成人AD患者。

最近Guttman⁃Yassky研究组［6］比较分析了不同年龄AD 患者皮损和外周血中的分子标志物，发现不同年龄AD 患者的皮损中，Th2 相关细胞因子如白细胞介素（IL）⁃5、IL⁃13、趋化因子配体CCL13、CCL18 和CCL26 的水平随年龄增加而降低，Th22及IL⁃22 水平也随年龄增加而降低，而Th1/Th17 相关细胞因子的表达随年龄增加而增加；血清中各类细胞因子的变化与皮损类似，基本特征为老年AD患者中Th2 细胞因子下调、而Th1 细胞因子上调。我们的研究结果［12］与Guttman⁃Yassky研究组［6］结果类似，不同之处在于中国老年AD患者血清IL⁃22的水平随年龄增加而升高。最近，Guttman⁃Yassky 研究组的另一项研究［16］显示，老年AD 患者的心血管事件风险因子［生长分化因子（GDF15）、髓过氧化物酶、血清可溶性ST2］以及动脉粥样硬化风险因子［CCL4、CCL7、分拣蛋白1］均较年轻AD 患者和同年龄健康对照增加，提示老年患者发生心血管事件的风险增加。

目前尚无针对老年AD 病因和发病机制的研究。与儿童和成人AD发病相关的遗传、环境、免疫因素、屏障功能、皮肤菌群等也可能与老年AD 有关，其中衰老相关的皮肤屏障功能降低和免疫功能退化及其与环境的相互作用可能是发生老年AD的重要原因［6］。

三、老年AD的诊断要重视鉴别诊断

老年AD 目前尚无单独的诊断标准，一般按照Hanifin&Rajka 诊断标准。Williams标准主要适用于儿童及青少年AD，一般不用于老年AD 的诊断。日本皮肤病学会的AD 诊断标准［17］适用于老年AD的初步筛查。我国张建中教授的AD诊断标准［18］用于老年AD的诊断更为适合。几种诊断标准在诊断老年AD上的特异性和敏感性尚需进一步的临床研究。由于老年AD在临床特征和发病机制方面的特殊性，我们认为老年AD需要制定单独的诊断标准。

四肢伸侧的苔藓样湿疹样皮炎、面颈部湿疹样皮炎、躯干部苔藓样湿疹，个人和/或家族特应性病史，血清总IgE和过敏原特异性IgE水平升高、外周血嗜酸性粒细胞计数增多等都是老年AD的诊断线索［10］。老年AD常与其他疾病共存，如老年瘙痒症、结节性痒疹以及高血压、胃肠道疾病、心脑血管疾病和糖尿病等，这些合并的疾病或使用的药物也可能引起皮肤瘙痒，使老年AD 的诊断更加困难。此外，免疫功能、皮肤屏障功能的差异以及环境因素的不同使老年AD 的临床表现差异较大。因此，老年AD 的诊断需要较长时间的临床随访（>6 个月）和详细询问病史，以及细致的鉴别诊断［19］。

由于老年人群常有系统疾病的背景，肿瘤发生率也较高，诊断老年AD 时需特别注意排除临床表现相似的其他瘙痒性疾病，如大疱性类天疱疮、皮肤T 细胞淋巴瘤、疥疮、紫癜性皮炎、老年瘙痒症、荨麻疹及药疹等，有时需行血液及组织病理等检查以鉴别诊断［20］。

四、老年AD的治疗

目前还没有关于老年AD 治疗的指南发表，在临床诊治过程中我们有如下的经验和体会。应用于儿童和成人AD患者的保湿、止痒、外用和系统抗炎治疗等原则也适用于老年AD患者。由于老年人群代谢和药物耐受等方面的特点，老年AD 的治疗有一些特殊之处。老年AD人群使用保湿剂的依从性一般不高，但通过减少洗浴次数、避免使用洗涤剂、避免水温过热等简单易行的措施可减少皮肤屏障功能的破坏。外用抗炎药物中糖皮质激素疗效确切，应结合皮损面积和严重程度、患者身体状况、糖皮质激素不良反应和使用时间等因素综合考虑并选择合适强度的糖皮质激素外用，同时警惕外用糖皮质激素导致的皮肤萎缩和血管脆性增加。口服抗组胺药要注意一代抗组胺药的不良反应，包括排尿困难和肝肾功能损害。由于无须顾虑对生育的不良反应，雷公藤是中重度老年AD 患者系统抗炎治疗的一个重要选择，在密切关注血细胞水平及肝肾功能的前提下应用雷公藤可取得较好的效果。短期系统使用糖皮质激素对控制急性皮损疗效较好。重度患者也可系统应用免疫抑制剂如环孢素，但可能会增加恶性肿瘤的发生率并造成器官损害。目前生物制剂抗IL⁃4/IL⁃13 受体单抗Dupilumab 已应用于临床，并显示出较高的有效性和安全性［21］，但老年AD的免疫类型以Th1/Th17和Th22为主，抗IL⁃4/IL⁃13的治疗效果可能不如成人AD，具体的疗效需进一步研究。今后JAK抑制剂、磷酸二酯酶4 抑制剂等更多的新药将陆续进入临床，为老年AD 患者提供更多疗效确切且不良反应小的治疗方案。

五、展望

目前在皮肤病学和变态反应学领域，已将老年AD作为按年龄划分的第4个亚型。这一亚型在流行病学、发病机制、诊断和治疗等方面尚存在很多空白，迫切需要深入研究。随着我国社会人口老龄化程度的加深，重视老年AD有重要的意义。

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