经尿道膀胱肿瘤整体剜除术治疗非肌层浸润性膀胱癌的研究进展*

李佳朔 综述 尚攀峰 审校

(兰州大学第二医院泌尿外科，兰州 730030)

膀胱癌是泌尿外科常见肿瘤，70%～80%病例初次诊断为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)，手术切除后2年内复发率达70%～80%，其中约10%的患者最终进展为肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)或转移性膀胱癌[1,2]。大多数NMIBC患者的长期存活率良好，复发率和进展率是影响膀胱癌整体预后的主要因素。因此，彻底切除肿瘤，早期诊断及预测肿瘤复发和进展显得尤为重要。对于NMIBC，目前治疗旨在保留膀胱功能并切除全部肿瘤组织[1,2]。膀胱癌首选治疗方式为经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of the bladder tumor，TURBT)。这不仅是一种治疗方法，同时也是一种诊断方法。随着手术技巧及设备的发展，经尿道膀胱肿瘤整体剜除术(En bloc transurethral resection of bladder tumours，ERBT)逐渐被临床医生推崇，本文对 ERBT进行文献总结。

1 整体膀胱肿瘤电切术的概念

膀胱肿瘤经尿道切除是泌尿外科最常见的手术之一，事实上，这是有争议的一种术式。常规膀胱肿瘤TURBT常用26Fr连续流动切除镜和标准电切环进行，使用电切刀对瘤体进行逐层切除，并深达肌层，破碎的肿瘤及组织标本通过工作通道用冲洗器冲出。它显然违反肿瘤学的基本原理，因为肿瘤必须被碎片化，以便从膀胱中切除和取出。瘤体碎片化有2个主要缺陷：首先，肿瘤标本被严重损害，术后病理检查不能正确评估肿瘤浸润深度，导致尿路上皮下结缔组织或肌肉组织的浸润可能被低估甚至错过；其次，肿瘤切除和碎裂后容易发生尿路上皮癌细胞的种植，可能导致复发[3]。1980年日本学者首次提出整块切除膀胱肿瘤的方法并用于治疗NMIBC，该研究认为整块切除肿瘤的术式可克服常规TURBT的主要缺陷[4]。术式通常围绕肿瘤周围做一环形切口，并向肿瘤基底进行解剖，该切口留下明显健康的组织的预防性边缘。从切口逐渐加深解剖，最终将肿瘤整个挖出，切下的肿瘤标本中应该包括肌肉组织。

2 不同能量来源的ERBT

在近10年的研究中，ERBT得到不断的改进，包括许多不同的技术,使用的能源也多样，包括：单极或双极电平台、各种类型的激光(钬、铥、绿光激光器)和水射流水力切割。

2.1 单极或双极电平台

在整体切除膀胱肿瘤的手术方法中，电平台能量来源是最早使用的。传统上，TURBT是使用单极电烙术进行的。Zhang 等[5]利用单极能量进行逆行整体剜除术，并与传统电切术进行比较，2组总复发率无差异[20%(8/40) vs.24%(12/50)，P=0.65]，标本中逼尿肌的存在率有明显差异(100% vs.54%，P<0.01)，可见，整块剜除能够收集到优质的肿瘤标本。单极电烙术进行肿瘤切除时，电阻过高的温度会对标本组织造成损害，可能导致切缘呈现显著的炭化并阻碍下面组织的进一步切除[6]。于是，双极技术被广泛应用于临床，其原理为射频能量将导电介质转换成高电离粒子的等离子体场。双极技术因良好的切开效果和密封切面从而具有更好的止血效果。另外，与单极膀胱灌注采用的非导电低渗液不同，双极灌注采用的生理盐水，更不容易并发电切综合征[7]。Balan等[8]对比双极能源整体剜除术与传统电切术的疗效和安全性，结果表明剜除组可以有效减少术后1年复发率[17.1%(7/41)vs. 27.5%(11/40)，P<0.05]，且在闭孔反射发生率[4.4%(2/45) vs.11.1%(5/45)，P<0.05]、导尿管留置时间(1.9 d vs.2.8 d，P<0.05)等方面有明显优势。杭永贵等[9]报道整块切除组术后复发率方面明显优于TURBT组[4.8%(1/21) vs. 33.3%(7/21)，P=0.031]。

2.2 激光

激光的引入及相应手术方式的调整是整体剜除术的另一个研究方向，多样的激光类型为临床医师提供多种选择。Li等[10]报道铥激光整体切除术后复发率与传统电切术无明显差异(P=0.45)，铥激光组可以明显缩短手术时间[(25.96±21.19)min vs.(37.18±25.77)min，P=0.018]、住院时间[(3.11±1.05)d vs.(5.24±2.06)d，P=0.036]、术后冲洗时间[(6.33±4.05)h vs.(14.76±6.28)h，P=0.027)和导尿管留置时间[(2.03±1.61)d vs.(4.27±1.17)d，P=0.035]。He 等[11]认为新型绿激光整体剜除术对于NMIBC是一种新型的有效且安全的手术方式。Cheng 等[12]将绿激光整体剜除术与传统TURBT进行比较，绿激光组住院时间[5(4～6)d vs.5(5～6)d，P=0.044]、手术时间[30(20～40)min vs.35(30～45)min，P=0.0082]更短，标本的逼尿肌漏诊率更低[2.94%(1/34) vs.20%(6/30)，P=0.044]，1年复发率明显低于传统电切组[8.82%(3/34) vs. 33.33%(10/30)，P=0.015]。Xu等[13]报道Vela激光整体剜除组与传统TURBT组复发率无明显差异[15.4%(4/26) vs.27.3%(12/44)，P=0.38]，闭孔反射发生率低[0%(0/26) vs.15.9%(7/44)，P=0.04]。Li等[14]分析Hol激光整体剜除术与传统TURBT的安全性及疗效，纳入9篇文献共1166例，结果显示Hol激光整体剜除术在导尿管留置时间(P<0.01)、住院时间(P<0.01)、2年复发率(P=0.02)、闭孔反射(P<0.01)、膀胱穿孔(P=0.008)和膀胱刺激征(P<0.01)方面存在明显优势。

2.3 水射流水力切割

水刀是一种新兴技术，包括HydridKnife和水射流发生器，早期应用于切除胃肠道中的浅表肿瘤，可通过水射流发生器向黏膜内注水，增大操作空间，便于手术层面的判断，并降低手术难度[15]。Nagele等[16]研究证明水射流水分离术去除膀胱肿瘤的可行性，与传统的TURBT相比，这种新技术允许病理学家通过整块剜除下的标本评估整个固有层和切除边缘，并确定浸润深度。Cheng 等[17]的回顾性研究将93例NMIBC分为水刀组和传统TURBT组，水刀组术后膀胱冲洗时间[9.0 (5.0，18.0)h vs. 18.0(12.0，48.0)h，P<0.05]、导尿管留置时间[2.5 (1.0，4.0) d vs. 3.5 (2.0，7.0)d，P<0.05]和住院时间[3.5 (2.0，5.0)d vs. 4.5 (3.0，8.0)d，P<0.05]明显短于传统TURBT组，并发症发生率更低[2.1%(2/95) vs. 9.2%(9/98)，P<0.05]，且33个月内无复发生存率明显高于TURBT组[94.7%(90/95)vs.78.4%(77/98)，P<0.05]。因为水刀在操作中存在抬高黏膜的操作，所以存在肿瘤残留和分期不足的风险[18]。

由于经尿道膀胱肿瘤切除技术能源的多样性，不同能量之间的比较同样受到临床研究者的关注。Xishuang等[19]比较常规单极、等离子技术和钬激光经尿道电切术治疗原发性NMIBC的安全性和有效性，结果显示等离子技术和钬激光技术的闭孔反射发生率[0%(0/58) vs.0%(0/64) vs.15.7%(8/51),P<0.01]和膀胱穿孔发生率[0%(0/58) vs.0%(0/64) vs.7.8%(4/51),P<0.01]较常规单极低，但3种方法肿瘤复发率差异无显著性[37.5%(21/56) vs.31.7%(20/63) vs.45.1%(23/51),P=0.343]。Kramer 等[20]将不同能量来源(电平台、激光能源等)ERBT进行比较，结果显示手术并发症发生率[3.9%(6/156) vs.6.2(4/65),P=0.49]、术后1年复发率[24.5%(23/94) vs.18.5%(10/54),P=0.54]差异均无显著性。可见，能量来源似乎并不是影响手术质量的主要因素。

综上可见，ERBT在使用单双极电平台，激光器等能源上是可行的。水刀作为一种较新的技术，虽然在手术难度以及判断手术层面上存在一定优势，但因为其存在肿瘤残余和分期不足等风险，还需要更多的临床研究加以验证。

2.4 ERBT的疗效

ERBT作为传统TURBT的改进术式，在改善术后复发率方面存在争议，但可有效降低患者复发率[8,9,12,14,17]，一些研究[5,10,13]却认为无差异，在这些研究中，缺乏大样本量的随机对照研究。在手术时间方面，有研究[8,12,14,21]表示时间缩短，也有研究[17]结果显示时间延长。这可能与ERBT的学习曲线和主刀医生的经验有关。一些ERBT研究报道导尿管留置时间、冲洗时间、住院时间、闭孔反射率、手术并发症发生率等较传统电切术存在优势[8,10,12～14,17]。这似乎成为推荐ERBT的另一个重要因素。杭永贵等[9]报道肿瘤大小被限定在2 cm以下时，ERBT在术中出血量[10(2～100)ml vs.10(2～50)ml,P=0.656]和并发症发生率[23.8%(5/21) vs.28.6%(6/21),P=0.726]方面并无优势。另外，激光行ERBT能有效防止闭孔反射的发生[13,14,19]，体现激光能源的独特优势。

3 辅助设备

在NMIBC的外科治疗中，一些辅助设备对于诊断及治疗都很有帮助。最新EUA指南指出，白光是目前进行膀胱镜检查和TURBT的标准光源。传统白色光源检查的敏感性和特异性较低，同时对于一些特殊的病变(比如小而扁平的病灶、原位癌等)无法做到可视化[22]，促使新技术的开发。在有条件的情况下，临床医生应用窄带成像(narrow-band imaging，NBI)以及光动力学诊断(photodynamic diagnosis，PDD)对NMIBC患者进行诊断，以增加检出率和减少复发[1]。

3.1 NBI

NBI采用波长为415 nm和540 nm的蓝绿光技术，光线被血红蛋白吸收后，使肿瘤与健康组织在电镜下以棕色或绿色呈现，从而将两者区分开。Drejer 等[23]报道NBI能发现被白光膀胱镜忽略的病变，NBI的敏感性更高(100% vs. 83.2%)，特异性较白光低(86.5% vs. 92.1%)。因此，NBI可作为传统白光膀胱镜检查的重要补充，具有更高的膀胱肿瘤检出率。

3.2 PDD

PDD需要在体内引入外源性物质，称为光敏剂。光敏剂在肿瘤细胞中以高浓度选择性积累，并且在健康细胞中以低浓度积累。这最终结果导致蓝光镜下正常组织发出绿色光，而肿瘤组织发出红色光，从而区分两者。该技术已在医学中得到广泛应用，并得到临床研究者的认可。Bochenek 等[24]分析近年来不同光敏剂PDD对于诊断NMBIC的效果，PDD相较于白光膀胱镜具有更高的灵敏度，对于降低肿瘤的复发率有不可否认的效果。然而，PDD也有一定的局限性。Aboumarzouk等[25]报道 PDD诊断的67例组织样本中，33例为良性组织。可见，PDD具有较高的假阳性率，这可能是由于光敏剂不仅积聚在癌细胞中，而且积聚在炎症组织中。

3.3 其他

另外，光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)、共聚焦激光内窥显微镜(confocal laser endomicroscopy，CLE)、拉曼光谱(raman spectroscopy，RS)等新方法正在研究和发展[26]。OCT技术以微米分辨率提供深度的横截面图像。RS基于光子与分子之间的非弹性光散射，可提供有关样品分子组成的无标记信息。最新研究表明，通过使用OCT在微米尺度上拍摄膀胱壁的横截面图像来提供有关肿瘤浸润性(即分期)的信息，并获得信息通过使用RS评估浅表组织的生化组成来确定等级，从而达提前诊断肿瘤分级分期的目的[27]。与OCT类似，CLE为外科医生提供类似于组织切片的图像。为了提供这样的图像，CLE需要在术前经膀胱灌注或者静脉注射荧光素[28]。Wu等[29]前瞻性纳入21例膀胱癌，采用CLE诊断，并与病理诊断进行对比，结果表明两者诊断一致。

4 ERBT的术后病理

ERBT主要目的是确保对膀胱肿瘤进行完全的整体切除，增加术后病理的准确性，并降低肿瘤再植入的风险。ERBT可以提供优质的肿瘤标本。首先，ERBT保留肿瘤完整形态，使肿瘤标本不被烧灼破坏，有助于病理医生观察组织浸润深度，有利于评估肿瘤的分期[8,21]；同时，整体剜除术取下的标本中膀胱逼尿肌的存在率高[5,12]。逼尿肌的存在是一项影响膀胱肿瘤术后复发率的重要因素，同时也是判断是否需要进行二次电切的重要指标。AUA指南建议对高风险NMIBC，比如高级别Ta、T1期肿瘤的患者，以及初次治疗时未完全切除肿瘤，切除标本中未发现逼尿肌组织，应在初次TURB术后6周内进行二次电切[2]。这些观点在其他主要国际准则小组(比如：EAU、NCCN、CUA、NICE、ICUD)达成共识。Gontero 等[30]根据TURBT术后标本中肌肉的存在与否，将患者分为4组：第1组(无肌肉，无二次电切)，第2组(无肌肉，有二次电切)，第3组(有肌肉，无二次电切)和第4组(有肌肉，有二次电切)。结果显示当TURBT术后标本中存在肌肉，二次电切并未改善术后复发率以及肿瘤进展发生率(P>0.05)。可见，逼尿肌存在一定程度上可以反应膀胱肿瘤切除是否完整，从而避免患者进行二次电切。

5 膀胱肿瘤整体切除的局限性

ERBT虽然在一定程度上克服传统电切术的缺点，但本身也存在一些局限。没有明确的标准显示哪位患者适合ERBT，大约30%的患者由于肿瘤大小、位置等因素而不符合剜除条件[31]。

5.1 肿瘤大小

ERBT可取出的最大肿瘤是3 cm[32]。一些学者建议以分割的方式提取病变，将标本切割成2或4块，但破坏肿瘤的完整性[33,34]。也一些学者建议使用网或袋来保持肿瘤完整性，同时避免提取过程中的肿瘤溢出[35]。总的来说，在不分割标本的情况下，Naselli等[36]经尿道完整取出4～5 cm病灶，但未见>5 cm肿瘤组织完整取出的文献报道。可见，膀胱肿瘤过大的患者并不适合ERBT。Hayashida 等[21]采用ERBT联合内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)，利用EMR的息肉切除术套管切除从黏膜突出的肿瘤，使用整块切除残留病变，并与传统电切术进行比较，2组复发率无差异(P=0.662)，剜除组术后病理均能确定浸润程度，传统组有19.4%的患者不能确定浸润程度(P=0.016)。可见，对剜除后肿瘤标本进行适当的分割似乎是一种可行的方法。

5.2 肿瘤数量

肿瘤数量并不是膀胱剜除的主要限制，Hurle等[37]将4个膀胱肿瘤作为进行ERBT的临界值，然而，一项研究[38]将大于4个膀胱肿瘤的患者纳入，与传统电切术比较复发率差异无显著性(30.43% vs. 37.04%，P>0.05)。可见，即使对于4个以上膀胱肿瘤的患者，虽然会花费更多的时间和精力，ERBT也应被视为可行的手术方法。

5.3 肿瘤位置

发生在膀胱前壁或穹顶部的肿瘤较难使用ERBT进行剜除，同时，肿瘤位于膀胱前壁和(或)后壁可能会导致腹膜损伤的风险[39]。尽管生长于膀胱穹顶的肿瘤在技术上存在一定难度，但当主刀医生具有一定经验，并留出更多的时间进行切除时，ERBT仍然是可行的方法[10,21]。

综上，对于肿瘤≤3 cm的NMIBC，无论肿瘤生长位置或数目，ERBT都可视为一种安全有效的手术方式。对于>3 cm的肿瘤，虽然ERBT依旧被证明可行，但如何将肿瘤整体取出仍然是困扰临床医生的主要问题。

6 小结

ERBT作为传统电切术的替代，理论上具有保留肿瘤的完整性，有利于术后的病理评估，同时，避免肿瘤在膀胱腔内破碎，有效预防膀胱肿瘤的种植转移。随着临床经验以及辅助设备的进步，ERBT将不断被完善，从而成为一种治疗NMIBC有效、安全的治疗手段。