围手术期麻醉对肿瘤患者预后影响的研究进展*

张霄蓓 郑瑛 王凯元 赵洪伟

2020年美国预估新发恶性肿瘤病例约180万例［1］。在全球范围内，恶性肿瘤已经成为致死率最高的疾病。在过去的几十年间，尽管恶性肿瘤治疗手段发展迅速，外科手术治疗向微创及腔镜手术发展，并辅以全身治疗如化疗、放疗、免疫治疗，但是肿瘤复发转移仍未找到有效控制手段，90%的死亡患者均死于术后的肿瘤复发转移。

肿瘤复发转移受病理类型、分期分级、分子亚型等众多因素的影响。而麻醉药物、镇痛药物或其他围术期干预对术后复发转移的影响尚未明确。而超过80%恶性肿瘤患者在其恶性肿瘤诊断和治疗时均需麻醉，且60%肿瘤患者需在麻醉下行肿瘤切除手术［2］。因此，明确围手术期间麻醉方式及药物的选择对患者复发转移、预后或远期生存情况产生的影响具有重要意义。现将围手术期间麻醉方式及药物的选择对肿瘤患者预后的影响相关研究进展进行综述。

1 麻醉药物对肿瘤预后影响的潜在机制研究进展

影响肿瘤复发转移的因素极其复杂，且现阶段尚未明确；本综述将从肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）、上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）以及肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）等方面，阐述麻醉药物对肿瘤复发、转移的作用机制。

1.1 麻醉药物与肿瘤微环境

TME 是液体、免疫细胞及包裹肿瘤的血管所组成的混合体，肿瘤细胞与TME 之间的相互作用可帮助决定肿瘤的进展。免疫细胞可识别和消除癌细胞，先天免疫系统的自然杀伤（natural killer，NK）细胞和适应性免疫系统的细胞毒性CD8+T细胞发挥“免疫监视”重要作用。肿瘤患者行手术治疗后经历促炎期和免疫抑制期，在此期间相关免疫细胞检测和根除癌细胞的能力减弱了［3］。这种抑制可能与多种机制相关，包括外科应激反应激活交感神经系统和丘脑下垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴、增加循环炎症介质、体温过低、同种异体输血以及可能的麻醉或镇痛药［4］。激活HPA 轴刺激释放皮质醇和儿茶酚胺的体液因子不仅抑制NK、CD8+T细胞的增殖和抗肿瘤活性，而且促进调节性T细胞和2 型辅助性T 细胞（type 2 helper T cells，Th2）的增殖，均具有促肿瘤作用［4］。

外科手术可导致非癌性正常组织的外伤，从而引起炎症［5］。炎症过程中促进体液因子的释放，导致巨噬细胞、嗜中性粒细胞、成纤维细胞的募集和激活，这些因子不仅通过刺激癌细胞而在切除部位促进残余癌细胞的生存能力、增殖和迁移，而且还可以通过抑制NK细胞毒性而降低免疫功能［6］。麻醉药物可能会影响上述因子的释放，如利多卡因会降低肺癌细胞中的MMP 释放［7］；丙泊酚可以通过调控IL-6表达影响大鼠的炎性应激［8］；七氟醚诱导胎盘滋养层细胞凋亡并刺激TNF-α和IL-6的释放［9］。

除此之外，麻醉药物还被证实可以通过调控血管生成能力从而影响肿瘤的微环境。手术过程中肿瘤组织受损且血流灌注中断，对局部组织会产生乏氧的细胞微环境，使得缺氧诱导因子1-α（hypoxiainducible factor 1-α，HIF-1α）表达上调。HIF-1α 可促进组织修复因子（如VEGF、细胞外基质和细胞粘附蛋白）的释放［10］。上述因子在驱动健康组织和血管生成的同时，也促进了残留癌细胞的增殖。其中HIF-1α或VEGF的过度表达与许多肿瘤类型的预后不良相关［11-12］。越来越多的研究表明，麻醉镇痛药物，如吸入麻醉药物、局麻药物以及阿片类药物均可影响HIF-1α和VEGF的表达，影响肿瘤微环境［13］。

1.2 麻醉药物与上皮-间质转化

EMT 的概念始于20世纪80年代，是指涵盖了从上皮到间充质表型的细胞组织动态变化，这使得细胞能够更为有效地迁移并侵入潜在间质中［14］。在恶性肿瘤中，EMT与肿瘤的发生、侵袭、转移、干性细胞及治疗耐药密切相关。近年来研究表明，EMT 可通过Wnt/β-catenin，TGF-β/Smad，PI3K/Akt，Notch 和Hedgehog 等信号通路来调控EMT 过程［15-18］：Gong等［19］在体内研究证实了丙泊酚可以有效抑制肝癌细胞的裸鼠皮下移植瘤和原位移植瘤的生长，同时证明了丙泊酚可逆转了肝癌细胞系的EMT：丙泊酚可诱导的miR-219-5p 通过靶向glypican-3，抑制Wnt/β-catenin信号从而影响肝癌细胞的EMT进程。吴悠等［20］研究表明，丙泊酚可通过下调TGF-β 在体外抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭。Chen 等［21］研究表明，七氟烷可通过靶向Wnt/β-catenin轴抑制骨肉瘤细胞的增殖和侵袭。

1.3 麻醉药物与肿瘤干细胞

CSC为肿瘤细胞中小部分的细胞亚群，因其具有无限增殖能力、分化能力并对常规治疗耐药的特性，被认为是肿瘤治疗耐药和复发转移的重要原因［22］。而麻醉药物对肿瘤干细胞的影响及其机制均在起步阶段。在丙泊酚对CSC 的影响研究中：Chen 等［23］以急性髓样白血病（acute myeloid leukaemia，AML）干细胞为研究对象，研究丙泊酚对干细胞的作用及机制：丙泊酚可抑制AML 干细胞的生长、分化和自我更新能力，而与细胞来源和遗传概况无关。丙泊酚抑制了AML 干细胞中Akt/mTOR 和Wnt/β-catenin 通路，从而影响AML干细胞的活性。Zhang等［24］研究表明，丙泊酚在体内可通过调控PD-L1/Nanog 通路抑制乳腺癌干细胞的球囊形成能力。在吸入麻醉作用研究中。Han等［25］研究表明，七氟烷通过依赖Ca2+的CaMKII/JNK通路抑制神经胶质瘤干细胞的球囊形成能力和干性特征标记物的表达。

2 肿瘤患者麻醉方式选择的研究进展

全身麻醉作为现阶段临床中使用最为广泛的麻醉方式，在麻醉方式的选择上研究人员均以全身麻醉为对照，与下述麻醉方式进行患者预后的比较。

2.1 局部浸润麻醉

局部麻醉可通过阻滞疼痛信号传导有效的术中术后镇痛效果。Wang等［26］开展一项多中心回顾性研究，评估489例行射频消融术的肝细胞癌患者预后发现：相较于全身麻醉，局部麻醉患者的复发率显著降低，且死亡风险降低。在其他类型恶性肿瘤的回顾性研究也得到了类似的结果：与单纯全身麻醉相比，在乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和局限性的结肠癌手术过程中在全身麻醉的同时，给予局部麻醉，可降低患者肿瘤复发率以及提高患者生存率，其机制可能是全身麻醉联合局部麻醉，不仅可降低吸入麻醉与镇痛药物的用量，同时可有效降低手术相关应激反应和相关神经内分泌反应［27］。

2.2 区域神经阻滞

Sen 等［28］比较椎旁神经阻滞联合丙泊酚静脉全麻组和七氟醚吸入全麻组（SGA 组）对肺癌根治性切除术患者血清VEGF 和的转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的影响。在丙泊酚静脉全麻组中，全身麻醉前用0.5%罗哌卡因进行椎旁神经阻滞。发现椎旁神经阻滞提高术后镇痛的效果，并降低接受肺癌根治性切除手术的患者血清中肿瘤血管生成相关因子的浓度。现阶段研究认为，区域神经阻滞不仅可以抑制行手术治疗肿瘤患者术后疼痛反应，同时可以改善患者术后的应激和免疫抑制反应，从而影响患者的预后。

2.3 硬膜外/蛛网膜下腔麻醉

Lai等［29］以经皮射频消融治疗的小肝细胞癌患者为研究对象进行了单中心的回顾性研究，发现全身麻醉组的患者复发的风险低于硬膜外麻醉组患者复发的风险，而总生存情况两者无统计学差异。而相较于单纯全身麻醉而言，全身麻醉联合硬膜外/蛛网膜下腔麻醉可有效改善恶性肿瘤患者的预后情况［30］。Tai 等［31］开展硬膜外镇痛（epidural analgesia，EA）对Ⅳ期结直肠癌术后预后影响的回顾性分析，在单因素分析中发现EA组和非EA组之间的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）无显著性差异。Cox分析中确定了影响患者无复发生存和总生存相关的4 项独立危险因素，分别包括美国麻醉医师学会（ASA）评级≥3分、术前癌胚抗原（CEA）高表达、多位点远处转移以及病理性淋巴管浸润。调整所选风险因素后，EA 对PFS 和OS 的影响仍未显著，倾向性分析也得到了类似的发现。因此，上述研究结果均不支持围手术期硬膜外镇痛可影响Ⅳ期大肠癌术后患者的预后。

基于上述研究结果，现阶段对于恶性肿瘤患者手术治疗时，建议选择复合麻醉（全身麻醉联合局部浸润麻醉或神经阻滞或椎管内麻醉），而非单纯全身麻醉：复合麻醉一方面可以降低全身麻醉药物的用量及降低麻醉药物对肿瘤细胞的影响；另一方面在抑制应激反应、稳定内环境中发挥作用。

3 肿瘤患者围术期麻醉药物或镇痛药物选择的研究进展

3.1 静脉麻醉药物与吸入麻醉药物的比较

丙泊酚是目前全凭静脉麻醉中应用最为广泛的静脉麻醉药物，其可应用于全麻的诱导及维持以及多种诊断技术的麻醉中。实验室的研究表明，丙泊酚可有效抑制肿瘤细胞的转移和复发。在临床研究中，现阶段均以回顾性的研究为主，不同癌种的回顾性研究结果均表明，相较于吸入麻醉药物，以丙泊酚主要麻醉药物的患者其肿瘤复发风险得到了显著的降低，且总生存期也得到了延长［32］。在一项大型回顾性研究中，Wigmore 等［33］分析全凭静脉麻醉（丙泊酚联合瑞芬太尼）组和吸入麻醉（七氟烷/异氟烷联合阿片类药物）组各2 607 例患者的预后情况，发现不论入组患者ASA分级情况、手术分级是否严重，或是否术前有转移，凡接受吸入麻醉患者的预后均较差；在胃肠道手术中，其多变量分析发现吸入麻醉组患者生存率较全凭静脉麻醉组显著性降低。在肝癌中，Lai 等［34］回顾性分析944 例接受肝叶切除术的肝癌患者，根据其术中全麻药物的选择分为丙泊酚麻醉组和地氟醚麻醉组对其预后情况进行分析，发现丙泊酚麻醉肝切除术后肝细胞癌患者具有更好的生存率。在食管癌中，Jun 等［35］比较吸入麻醉组（191例）和丙泊酚静脉麻醉组（731例）中食管癌手术患者的预后发现：吸入麻醉组与PFS和OS独立相关；倾向性分析也得到类似的结果，证实相对于食管癌而言，丙泊酚静脉麻醉组比吸入麻醉组具有更高的术后生存率。

相反，也有诸多回顾性的研究表明，丙泊酚全凭静脉麻醉与吸入麻醉对恶性肿瘤患者预后的影响无统计学差异［36-37］。Oh 等［36］对943 例非小细胞肺癌患者（丙泊酚全凭静脉麻醉组749 例，吸入麻醉组194例）行手术治疗后的预后情况进行了分析，显示丙泊酚全凭静脉麻醉组和吸入组之间复发的危险比、死亡的危险比均无显著性差异。Huang等［37］对比了947例丙泊酚与地氟醚麻醉对乳腺癌患者5年生存情况的影响，发现两组患者5年PFS 及OS 均无显著性差异。

总之，回顾性研究结果认为：相较于吸入麻醉药物，丙泊酚可能在抵抗肿瘤转移和改善患者生存方面具有有益作用，这需要在前瞻性、随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）中进行明确的评估。而迄今为止，以比较丙泊酚与挥发性药物麻醉后对肿瘤患者预后差异影响为研究目标的大样本的RCT研究仍在进行中。

3.2 围术期镇痛药物的选择

3.2.1 阿片类药物 众多回顾性临床研究表明围术期阿片类药物的种类和剂量与肿瘤患者的预后相关。Masher等［38］回顾性分析99例接受胸腔镜肺叶切除术的Ⅰ～Ⅱ期非小细胞肺癌患者，发现在术后96 h内阿片类药物增加与5年内高复发风险相关。相反，Tai 等［39］在以1 679 例行手术治疗的Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌患者中，术中芬太尼的用量与患者的无病生存期及OS 情况无关。在对1 153 例非转移性食管癌患者的研究中证实术中阿片类药物的用量对患者的复发及总生存情况有影响［40］。基于现阶段的研究结果，阿片类药物可能与患者的不良预后相关，但其对患者无病生存期或OS的影响仍需前瞻性的对照研究明确其具体作用［41］。

3.2.2 非甾体抗炎药 非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）对肿瘤患者预后的影响，主要考虑NSAIDs 的直接作用及对阿片类药物使用的影响［42］。在有关NSAIDs 直接作用方面：其长期应用对可降低肿瘤患者复发风险的研究较多，证实NSAIDs 可发挥抗肿瘤作用［43］。然而NSAIDs 用于围术期镇痛对肿瘤患者预后影响的相关研究结果仍未明确。Huang等［44］对514例Ⅰ～Ⅲ期的直肠癌患者进行了回顾性分析发现围术期NSAIDs的使用可提高直肠癌患者的预后。NSAIDs围术期镇痛可降低阿片类药物的用量，阿片类药物可能促进肿瘤的转移。

随着加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的普及和镇痛观念的进步，围术期镇痛的途径由单一模式镇痛向多模式镇痛转变。目前，专家组在ERAS术后镇痛方案中建议使用NSAIDs［42］，其可能会改善肿瘤患者的预后，而该结论仍需前瞻性随机对照临床试验的证据支持。

4 结语

综上所述对于肿瘤患者而言，围术期麻醉方式和药物的选择至关重要，其可以从多种途径及方式来影响肿瘤患者的预后，目前临床研究证据多为回顾性研究。为了寻找肿瘤患者围术期最佳麻醉方式和药物，需开展更多的前瞻性多中心的大样本临床研究。