中医药治疗阿尔茨海默病的研究进展※

张 淼 张思琪 逄 静 马 帅 王天娇 赵浩男 刘霁颉 张 彬 张明众 张晓亮

(黑龙江中医药大学附属第二医院针灸科,黑龙江 哈尔滨 150001)

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD),又称老年痴呆或老年认知障碍，其起病隐匿，进行性发展，是不可逆的中枢神经系统退行性疾病，属于大脑皮质性痴呆范畴，临床主要表现为认知功能下降、精神症状、行为障碍等[1]。1906年德国医生Alois Alzheimer首次发现并报道AD，其病理特征主要为β淀粉样蛋白(Aβ)在细胞外沉积而形成的老年斑，促使神经元凋亡[2]。另一种观点认为，AD是由于细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结，神经元结构紊乱所致[3]。目前西医临床对AD的治疗以预防为主，无法从根本治疗。中医并没有AD病名，根据临床表现可归属于痴呆、呆病、愚痴、善忘等范畴，是脑髓消减、神机失用的一种健忘性疾病，病位在脑。中医学作为传统医学，在AD的治疗中疗效确切，并得到社会广泛关注和认可。兹就近年来有关中医药治疗AD的研究进展综述如下。

1 临床研究

近些年中医治疗AD逐渐得到各方认可，以中医理论为基础，强调辨证论证，从整体出发，对疾病进行更深层次的剖析，采用中药、针灸等治疗，具有副作用小、见效快的优势。

1.1 中药疗法

1.1.1 辨证论治 辨证论治是中医认识和治疗疾病的基本原则，在疾病治疗过程中发挥着不可替代的作用。《中医内科学》将AD分为4型辨证论治：髓海不足型，治宜补肾益髓，填精养神，代表方为七福饮加减；脾肾两虚型，治宜补肾健脾，益气生精，代表方为还少丹加减；痰浊蒙窍型，治宜健脾化浊，豁痰开窍，代表方为洗心汤加减；瘀血内阻型，治宜活血化瘀，开窍醒脑，代表方为通窍活血汤加减[4]。周蓉[5]将AD患者分为4型辨证论治，肝肾两虚型予知柏地黄汤，气滞血瘀型予桃红四物汤，痰浊阻窍型予加味涤痰汤，脾肾亏虚型予还少丹。李雪飞[6]将AD患者分为5型辨证论治，心肝火旺型予黄连解毒汤加减，痰浊阻窍型予洗心汤加减，血瘀脑窍型予通窍活血汤加减，髓海不足型予河车大造丸加减，肝肾亏虚型予龟鹿二仙胶合孔圣枕中丹加减。综上可见，临床上AD辨证分型可分为虚实两大类，虚证主要为脾肾两虚型、髓海不足型、肝肾亏虚型等，实证主要为气滞血瘀型、心肝火旺型、痰浊阻窍型等，了解疾病的病因病机，根据不同阶段，虚实区分，辨证论治，才能取得更为满意的疗效。

1.1.2 方药治疗 中医学认为，气为血之帅，血为气之母，气血的通畅是治疗疾病的关键，正气不足，气虚无法推动血液运行，脑内缺乏血液濡养，易造成AD的发生[7]。补阳还五汤作为补气活血、通经活络的代表方，在AD治疗上应用广泛。张春梅[8]等在西医常规治疗基础上加用补阳还五汤治疗AD 39例，并与西医常规治疗39例对照观察。结果：治疗组总有效率74.36%，对照组总有效率51.28%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后简易智力状态检查量表(MMSE)评分及日常生活能力量表(ADL)评分改善均优于对照组(P<0.05)。汪白云等[9]基于网络药理探讨补阳还五汤治疗AD的作用机制，结果显示补阳还五汤主要通过多成分协同起效，其中香芹酚等是防治AD的主要化合物，可有效延缓AD的发生与发展。逍遥散具有疏肝解郁、养血健脾、调养经气的功效[10]，临床主要用于肝郁脾虚型AD患者。吴磊彬[11]在西医常规治疗基础上加用逍遥散治疗肝郁脾虚型AD患者20例，并与单纯西医常规治疗20例对照观察。结果：治疗组中医临床总有效率75%,对照组中医临床总有效率50%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后对MMSE评分及ADL评分改善均优于对照组(P<0.05)，其作用机制可能与减轻自由基损害,提升血清5-羟色氨(5-HT)及去甲肾上腺素(NA)水平有关。黄连解毒汤是清热解毒的代表方，临床证实黄连解毒汤治疗AD有确切效果，可改善患者认知功能和日常生活能力,并更倾向用于伴精神行为症状的中晚期患者[12-13]。徐雷[14]采用黄连解毒汤治疗AD患者25例，并与采用石杉碱甲片治疗25例对照观察。结果：治疗组总有效率77.27%，对照组总有效率58.33%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后对MMSE评分、ADL评分及中医症状评分改善均优于对照组(P<0.05)。

1.2 针灸疗法 针灸疗法作为中医治疗疾病的又一重要手段，已经有3 000多年历史，具有调畅气机、疏通经络的作用，提高机体免疫功能,增强脏腑的新陈代谢，尤其在治疗神经系统疾病、疼痛类等疾病方面疗效突出，且操作简便，安全性高，副作用小[15]。

1.2.1 体针疗法 胡起超等[16]采用益气调血、扶本培元针法治疗AD患者40例，并与空白不治疗40例对照观察。取穴膻中、中脘、气海、血海、足三里及外关，其中膻中、中脘、气海及足三里行捻转补法，血海行捻转泻法，外关行捻转平补平泻法。结果：治疗组治疗后MMSE评分及ADL评分改善均优于对照组(P<0.05)。谷巍等[17]采用针刺治疗AD患者72例，并与多奈哌齐治疗69例对照观察。取穴神庭、百会、风池、完骨、膻中、中脘、气海、血海及足三里，其中神庭、百会行平补平泻法，风池行捻转泻法，完骨先行提插补法，后行捻转补法，膻中、气海、中脘行捻转补法，血海、足三里行提插补法。结果：治疗组治疗后MMSE评分、ADL评分、阿尔茨海默病评价量表-认知分量表(ADAS-cog)评分及数字广度测试(DS)评分改善均优于对照组(P<0.05)。孙梦鹿等[18]采用三焦针法治疗AD患者10例。取穴膻中、中脘、气海、外关、血海及足三里，其中膻中、中脘、气海、足三里行捻转补法，外关、血海行捻转泻法。结果：治疗12周后MMSE评分、ADL评分及ADAS-cog评分与治疗前比较均明显改善(P<0.05)。

1.2.2 头针疗法 刘智斌教授认为，AD患者的病变部位主要在大脑边缘叶及海马区，此部位的病损也会殃及嗅觉系统，因此提出针对AD的“嗅三针”疗法，取印堂上1寸及双侧迎香穴，从印堂上1寸起向鼻根处进行透刺，迎香穴则向内上透刺至鼻唇沟起点部位，左右各1针，不仅可以改善AD患者嗅觉系统症状，而且对认知功能障碍也有明显的改善作用[19]。曹华等[20]在常规认知功能训练基础上加用头穴丛刺治疗AD患者30例，并与单纯认知功能训练治疗30例对照观察。取于氏头针分区的额区及左侧颞区，颞区丛刺3针，额区丛刺4针，留针6 h，开始每隔30 min捻转1次，捻转2次后，每隔2 h捻转1次，直至出针。结果：治疗组总有效率80.0%，对照组总有效率66.7%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后蒙特利尔认知评估量表(MOCA)评分高于对照组(P<0.05)。廖华薇等[21]采用头针联合认知功能训练治疗AD患者50例，并与采用银杏叶提取物治疗50例对照观察。取穴顶中线、额中线、颞前线及颞后线，针尖向穴线方向平刺，深度约25～35 mm，左右捻转手法，得气后留针50 min，期间行针2～3次。结果：治疗组总有效率70.0%，对照组总有效率20.0%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后MMSE评分及改良谷川痴呆量表(HDS-R)评分改善均优于对照组(P<0.05)。

1.2.3 电针疗法 彭静等[22]采用电针治疗AD患者30例。取穴百会、神庭、大椎、命门、风府及涌泉，进针得气后，神庭与百会1组，大椎与风府1组，双侧涌泉1组，连接电针治疗仪，连续波，频率2～100 Hz，电压2～4 V，以患者能够耐受为度，留针25 min。结果：治疗组治疗后MMSE评分及HDS-R评分改善均优于对照组(P<0.05)。冯晴等[23]采用电针治疗AD 20例，并与采用盐酸多奈哌齐片治疗20例对照观察。取穴百会、风府、神庭、太阳、上印堂及大钟,得气后太阳、百会、神庭连接电针治疗仪,疏密波,频率10～50 Hz,电流强度0.5～5.0 mA。结果：治疗组治疗后MMSE评分及瞬时记忆力评分改善均优于对照组(P<0.05)。

1.2.4 灸法 苏全德等[24]在西医常规治疗基础上采用温和灸治疗AD患者30例，并与单纯西医常规治疗30例对照观察。取穴百会、大椎、至阳及命门,行温和灸法,百会穴每次灸60 min,其余穴位灸30 min。结果：治疗组总有效率93.3%，对照组总有效率66.7%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后MMSE评分改善优于对照组(P<0.05)。朱昱悦[25]采用温针灸治疗AD患者40例，并与采用脑复康片治疗40例对照观察。取穴百会、四神聪、足三里、太溪、大钟及悬钟，针刺得气后足三里、太溪、大钟及悬钟分别予艾绒温针灸2壮。结果：治疗组总有效率95.0%，对照组总有效率75.0%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后临床痴呆评定量表(CDR)评分低于对照组(P<0.05)。

1.3 针药结合疗法 杨莉丽[26]采用补聪还少汤联合针刺AD患者47例，并与单纯针刺治疗46例对照观察。补聪还少汤由肉苁蓉、益智、远志、当归、白芍、黄芪、山药、白术、石菖蒲及甘草组成，针刺取穴百会、四神聪、印堂、脾俞、三阴交、涌泉及肾俞，均予平补平泻手法。结果：治疗组总有效率91.49%，对照组总有效率69.57%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后中医症状表情呆滞、记忆减退、腰膝痠软及食少纳呆评分改善均优于对照组(P<0.05)。刘相玲等[27]采用龟鹿二仙汤加减联合针刺治疗AD 23例，并与西医常规治疗23例对照观察。龟鹿二仙汤由烊化龟甲胶、烊化鹿角胶、枸杞子、茯苓、当归及五味子组成，针刺取穴大椎、水沟、天柱及百会，常规进针，留针30 min。结果：治疗组总有效率91.30%，对照组总有效率73.91%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后MMSE评分改善优于对照组(P<0.05)。

2 实验研究

实验研究与临床研究相辅相成，是阐明中医药治疗效果的重要方法，是推动现代医学与中医药协同发展,促进中医药现代化的重要方式。于修芳等[28]研究探讨补阳还五汤对AD模型小鼠的治疗作用机制。结果显示，补阳还五汤能够显著降低AD小鼠海马区炎症因子白细胞介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达，提高其学习和记忆能力。费洪新等[29]观察补阳还五汤对AD模型小鼠学习记忆及海马β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)水平的影响。结果显示，补阳还五汤能明显改善模型小鼠的学习记忆功能,其作用机制可能与抑制海马APP表达，减少Aβ生成有关。周忠光等[30]观察补阳还五汤对AD模型小鼠海马晚期糖基化终产物受体(RAGE)水平的影响。结果显示，补阳还五汤可通过抑制海马RAGE表达，降低细胞间黏附分子1(ICAM-1)及血管黏附分子(VCAM)水平，改善AD小鼠海马的形态结构。王虎平等[31]研究探讨逍遥散治疗AD模型小鼠的作用机制。结果显示，逍遥散能够明显提高血清超氧化物歧化酶(SOD)及胆碱乙酰转移酶(ChAT)水平，降低乙酰胆碱酯酶(AchE)及丙二醛(MDA)水平,改善小鼠的抗氧化能力及中枢神经递质活性，提高小鼠的记忆功能。顾欣如等[32]观察黄连解毒汤对AD模型大鼠脑内炎症微环境的改善作用。结果显示，黄连解毒汤能够明显降低AD模型大鼠脑脊液中IL-1β及IL-10水平，改善大鼠神经中枢的炎症状态。郭力军等[33]观察淫羊藿苷对AD模型大鼠神经元超微结构的影响。结果显示，淫羊藿苷对AD模型大鼠海马神经元超微结构损伤具有保护作用，提高大鼠的学习记忆能力，其作用机制可能与减少Aβ沉积，降低炎症因子水平有关。张雪竹等[34]采用三焦针刺干预治疗AD模型小鼠显示，三焦针法能减轻神经元损伤，改善神经功能，修复AD模型小鼠的记忆功能。王鑫等[35]观察百会及涌泉电针治疗AD模型小鼠的治疗作用。结果显示，电针治疗可改善小鼠的学习记忆能力,其作用机制可能与提高Aβ转运受体低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP-1)水平，降低大脑皮层Aβ1-42水平有关。林艺明[36]研究探讨智三针(由神庭及双侧本神穴组成)治疗AD模型大鼠的作用机制。结果显示，智三针可增强AD大鼠模型的ChAT、葡萄糖转运蛋白3(Glut-3)蛋白的表达能力,进而提高海马内部组织活性,改善学习记忆能力。吴羽楠等[37]观察电针百会对AD模型小鼠学习记忆功能的影响。结果显示，电针百会可使小鼠的海马损伤程度减轻，学习与记忆功能得到改善，其作用机制可能与抑制Tau蛋白磷酸化有关。

3 小结与展望

AD作为中老年人的常见病，其发病具有隐匿性，已成为威胁人们健康的隐形杀手，对患者的生活质量造成严重影响，对家庭和社会造成严重负担。目前西医临床药物治疗只能延缓AD的发展，并不能完全阻止病情恶化，且长期服用存在或多或少的不良反应。中医学具有其独特的医学理论，在治疗AD方面无论是作为主要治疗方法还是辅助治疗方法都发挥了重要作用，且具有多靶点治疗的特点，操作方便，毒副作用小，安全性高。同时我们还注意到在中医药治疗AD研究方面仍有许多不足，首先由于AD的病因病机复杂多变，导致AD的辨证分型不统一，多结合医者自己的经验治疗；其次通过阅读近些年文献发现，有关单一中药治疗AD的研究作用较少，通过深入研究中药与疾病之间的内在关系，将更有助于修饰复方，提高效能；最后高质量文献研究较少，未来应通过科学严谨的设计试验方案，扩大研究的样本量，以为临床提供更准确的治疗依据。疾病的研究与治疗是一个漫长的过程，对于AD这种慢性疾病更是考验医者的一道难题，我们需砥砺前行，提高科研能力，打破传统思维，为中医学注入新鲜血液，这样才更有利于推动中医药面向现代化发展。