基于中药四性理论探析抗恶性肿瘤药物的精准运用

王支龙,李平,孙鑫，张锋利

(1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽医科大学第一附属医院，安徽 合肥 230000)

肿瘤是目前严重威胁人类健康的重大疾病之一，每年肿瘤疾病的发病率及死亡率居于前列。随着医疗技术的发展，肿瘤治疗有了突飞猛进的跨越，但基本治疗还是放化疗、靶向等。在临床工作当中，尤其化疗药物的选择大多具有多样性，且选择并未有明显的区别及优先顺序，多为根据临床经验用药，这给医务工作者带来药物选择的困难，导致用药的盲目性，难以收获满意的临床疗效及对病情的控制。通过分析四性理论的起源及发展，从中剖析如何划分药物的四性属性，充分把四性理论运用到抗肿瘤药物当中，对提高疗效、降低或消除抗肿瘤药物治疗毒副作用有积极意义。

1 四性理论的起源与发展

四性，即寒、热、温、凉四种药性[1]。中药学认为，病证寒热根本上讲是由于人体阴阳偏盛、偏衰而引起的。四气反映了药物在影响人体阴阳盛衰，寒热变化方面的作用倾向，是说明药物作用性质的中药概念之一。

1.1 四性理论的起源

四性理论最早叫做“四气”，起源主要来源于两方面。一方面来源于古代医疗实践活动的经验总结，可以归纳为两种方法。第一种即“直接法”，古人通过人体简单的口尝及鼻嗅，推测药物的寒热属性。比如，附子、干姜因入口就有比较明显的热辣刺激感及明显的芳香刺激感，就认为是温热药；寒水石、石膏入口就有明显的冷凉刺激感及无明显的刺激性气味，可认为是寒凉药。第二种就是“对证反推法”，古人在医疗活动中，认识及治疗疾病，从而积累归纳经验，认识疾病本质。阴阳为人体根本，若人体阴阳平衡被打破，偏于阴则表现为寒证，偏于阳则表现为热证，即“阳胜则热，阴胜则寒”。那么能够治疗寒证，对抗寒证的药物，即具有“热”属性；治疗热证，对抗热证的药物，就具有“寒”属性。另一方面是受古代阴阳五行哲学思想的影响下推导药物。古人尊崇气、阴阳、五行等哲学理论，道德经曰：“万物负阴而抱阳，冲气以为和”，认为一切事物的都是一个既相对立又相统一的整体，事物之间有着内在的联系。所以，古人在认识上，很大程度地采用“取象比类[2]”的方法，把相关的两种事物进行类比，推导未知事物的属性等。例如，将外来的藏红花和红花进行类比，推导出藏红花有活血化瘀的功效；西洋参与人参进行类比，推导出西洋参具有益气功效等。这两者在药性形成及发展的道路上，相互补充、融合，形成独特的四性理论，并指导临床选方用药。随后，《黄帝内经》提出以四气学说为基础的理论，如《素问·五常政大论》曰:“治热以寒，温而行之；治寒以热，凉而行之；治温以清，冷而行之；治清以温，热而行之”等。在《黄帝内经》中“寒者热之，热者寒之”学术思想影响下，《神农本草经》正式提出“疗寒以热药，疗热以寒药”的临床用药思想，明确指出了四气的概念，确立了四气在临床用药的重要地位。

1.2 四性理论的发展

经过起初提纲式地提出四气概念之后，药性的发展颇为迅速。魏晋南北朝时期，《名医别录》相对于《神农本草经》而言，新增了大寒、大温、大热三类四性属性描述，并对《神农本草经》未标明四气属性的药物加以补充说明，各药均记载“有毒”“无毒”，对药性的认识进一步加深。之后的四气理论的发展逐步得到了细化，尤其到了宋金元期间，四气理论有了突破性的进展，一方面是“四性”之说的正式提出，以北宋寇宗奭为代表, 他主张将“四气”改称为“四性”，并对“四气”与“四性”各自的定义加以区分，认为寒热温凉应是指中药的四性而言，气有香臭之分，易与四气相混淆，此说法被后世所认可。另一方面，在寒热温凉“四性”的基础上，先后又加了“大”“微”等修饰词，来划分层次，实际上虽无具体的数量涵义，但反映了“四性”发展。直至明清时期，在不断加深对中药四性理论重要性的认识基础上，进一步开展深化研究，形成了比较完善的理论体系。因此时期西药的引入，张锡纯就提出“西为中用”的创造性思维，并做出许多这方面的尝试，如创立“石膏阿司匹林汤[3]”，他把阿司匹林当作“性味辛凉”的中药，用能发汗的解表药配伍清热泻火的生石膏作为合剂，并解释阿司匹林最善长达表散热，使内部郁热由内及表的消退。随后，也有学者做过大量这方面的尝试，这种举动更加扩大了“四性”的适用范围，使“四性”应用对象从有形质的中药扩展到无形质的西药范畴，是“四性”的再一次探索。

1.3 古人对外来“中药”的处理

在“四性”的发展过程中，新的药用动植物不断从国外引进，充实着中药“宝库”，而要使其“外为中用”，亦是需要大量且反复的实践和归纳总结。当然，古人对待这种外来物时，也是应用“四性”理论判定。

例如，马钱子，为马钱科植物云南马钱、马钱的成熟种子，又习称番木鳖。最早以“番木鳖”记载于《本草纲目》中，并注明“番木鳖生回回国，今西土邛州诸处皆有之”，明确马钱子是从阿拉伯国家传入我国的外来药。但在《本草纲目》之前该药就已经广泛使用，最为著名的就是南唐皇帝李煜在亡国被俘，写下的一首绝唱《虞美人》后，被毒酒“牵肌药”赐死的事件。可以推测出北宋至明初，前后数百年必定是经历大量的临床实践以及经验归纳，才会有《本草纲目》中的气味苦，寒，无毒。因其味苦，而苦热之药甚少，并且该药多用于咽喉肿痛，此病多为热病，遂误认为“苦寒”之性。但因为当时历史条件的局限，从其主治“伤寒热病，咽喉肿痛，消痞块，并含之咽汁，或磨水噙咽”中可以看出马钱子只作为局部用药，只能明确其消肿止痛功效，未作为口服药，不能全面的剖析马钱子的“四性”。随着医疗实践活动的深入，马钱子被广泛运用于治疗风湿寒痹、跌打损伤、痈疽肿痛等病中，代表方剂如《医宗金鉴》的八厘散、《急救应验良方》的九分散等均以马钱子为主药，后于1995年版《中国药典》定为“苦，温，大毒”。藏红花，亦是源自于阿拉伯国家，因其外形与红花相似，通过“取像类比”的哲学思想，认为有红花类似的活血化瘀功效，最早以“撒馥兰”记载在《品汇精要》，味：甘、微酸，性：平、温，主解郁调血。从其功效上看，“阳化气，阴成阴”，解郁与调血均为阳，阳性主动主升，所以番红花性温。后以“番红花”载入《本草纲目》，主心气郁结，结闷不散，有活血散结之功效。诸如此类，外来“中药”众多，不再赘述。

2 抗肿瘤药物的四性属性

2.1 借助四性理论判断抗肿瘤药物的寒热属性

如何对待及处理“外来物种”，古人已给出明确的答复，并为我们提供了大量的成功案例，也充分展示四性理论的实用性。历史证明中国最不缺的就是“海纳百川，有容乃大”的精神，在现代化的今天，笔者认为抗肿瘤药物与中药是不同的，它没有中药的形质，多为提取物或结合物，那么四性判定思维也需要做出调整，不能仅仅是生搬硬套，要给予它新的活力。

马钱子改性寒为性温，这就是很好的例子。马钱子在1995版《中国药典》出版之前，学术界大多医家认为性寒，但管建新[4]提出质疑，认为马钱子性温，并从以下几个方面进行说明论证。

①对其适应病种进行分析，马钱子多用于风湿寒痹、血瘀肿痛等病疗效甚佳，用“寒者热之，热者寒之”理论对其适应症进行反推分析，认为马钱子温经通络，消肿散结功效确切，这类功效属于性温。②对马钱子为主药的代表方进行分析，如《医林改错》的龙马自来丹是用来治疗寒痹，功效为温经散寒，祛风除湿，其中主药为马钱子，配以咸寒的地龙进行反佐，若马钱子性寒，则会使风湿寒痹雪上加霜，而事实是该方疗效良好。③对服用过量马钱子中毒的临床症状进行分析，马钱子中毒临床多表现为头昏头痛，烦躁不安，呼吸增强，血压增高，直至强制性惊厥等，中医认为镇静为阴，兴奋为阳，兴奋过度为阳盛，可以推导出马钱子为温热药。④在马钱子中毒的众多抢救案例中，多将患者置于安静阴凉的房间，使用麻醉镇静之品，抑制惊厥，疗效迅速可靠；中医治疗马钱子中毒，多使用绿豆，黄芩等寒凉药物解其毒，亦可以总结出马钱子性温。⑤通过现代化的科技手段分析马钱子的成分，其主要成分为番土鳖碱(士的宁)和马钱子碱，对人体有止痛，升压，促进血液循环，兴奋呼吸，增加胃肠蠕动等作用，而现代医学认为寒凉药对中枢神经系统呈现抑制性影响，表现镇静、催眠、解热、镇痛等；温热药则具有中枢兴奋作用，那么由此可以推断马钱子为温热药。综上所述，综合判断马钱子为性温。

可以发现，现代医学科技也是一种可以借助的分析手段，其详细微观的生理、病理及药理，可以提供明确的事实依据，更加有助于我们分析药性。

2.2 借助四性理论应用抗肿瘤药物

以非小细胞肺癌为例，在2018NCCN原发性肺癌诊疗指南中，明确指出非小细胞肺癌其一线化疗方案为NP(长春瑞滨+铂类)、TP(紫杉醇+铂类)、GP(吉西他滨+铂类)或DP(多西他赛+铂类)及PP(培美曲塞+铂类)(非鳞癌)，这几者之间没有明确的优先性。这虽然给了医生更多的选择性，但在“病者治之”的思维下，反而给他们在选择上出了难题，顺铂与卡铂及奈达铂的选择也只是在患者体质强弱以及副作用程度上进行选择，一般化疗方案大多都是根据经验与以往疗效进行选择，由此可见，选择具体药物具有很大的盲目性。而中医理论治病最大的特点就是“辨证论治，病证结合”，就是在辨证论治的基础上，结合该病的特点，最后进行针对性地选方用药。那么划分抗肿瘤药物的寒热属性就具有很大的临床意义。

李平教授[5]认为机体元气化生异常，瘤毒内生，瘤毒也是人体的一部分，有“阴瘤”与“阳瘤”之分，两者在人体的寒热倾向具体表现不同，症状也不同，可以借此加以区分，再结合中医“疗寒以热药，疗热以寒药”理论，针对性地选择用药。例如，肺鳞癌多表现为阳热之象，可为“阳瘤”。患者多为男性，且与吸烟有巨大的相关性[6]，发病部位约2/3为中心型，在临床上常表现为剧烈咳嗽、咳血、胸痛，痰黄量多，舌红苔黄腻等，中医认为患者肺部长期承受烟火毒熏，火毒溜滞肺络，肺络不通则咳嗽胸痛；热迫血行，血出脉外则为咳血。肺鳞癌发展较为迅速，且最易出现血行及淋巴转移，与中医的“阳热主动”相合。肺腺癌多表现为阴寒之象，可为“阴瘤”。患者多为女性，大多无吸烟史，疾病发展速度也相对较缓，发病部位大多是周围型，极易出现胸腔积液及淋巴结转移，临床常表现为咳嗽痰少，痰白质稀，舌暗红苔薄白等，中医认为“阳化气，阴成形”，阳虚运化无力，则阴寒内生、痰湿凝聚，发为有形之邪，即为转移淋巴结；并且肺腺癌出现的胸腔积液多为清澈透明，无血性之象，据病机十九条“诸病水液，澄澈清冷，皆属于寒”提示为阴寒之象。所以，选择合适的化疗药结合中医“热者寒之，寒者热之”理论，针对性地用药，会收获到意想不到的疗效，那么我们就得运用古人的“四性”判定思维，区别化疗药物的寒热属性。

2.2.1 阳盛则热，用寒药

非小细胞肺癌一线化疗药物中，紫杉醇的毒副作用多表现为明显的肌肉和关节痉挛痛，支气管痉挛性呼吸困难等，中医认为“寒主收引”，肌肉关节及支气管的收引是寒邪所致，所谓“热胀冷缩”就是这样的道理；而血压降低，骨髓抑制(白细胞和中性粒细胞减少)，心脏毒性等症状，中医认为肾主骨生髓，主一身之阳，骨髓功能受损，则卫阳与心阳亦受损，导致骨髓抑制和心率过缓等虚弱症状，而阳气根于肾阳，肾阳虚弱则寒湿内生，所以有一派寒凉之象。孟林凤[7]在通过比较非小细胞肺癌经TP方案治疗前后中医证型变化的研究中，得出患者经TP方案化疗后多倾向于寒证症状增多，热证症状减少，提示紫杉醇性寒。并且美国临床肿瘤学会( American Society of Clincal Oncology，ASCO) 就指出紫杉醇对肺腺癌无效，对肺鳞癌有效，而肺腺癌属阴瘤，多表现为寒证，此时使用寒凉的紫杉醇会加重肺腺癌阴寒之毒，这也间接证明了紫杉醇性寒。所以紫杉醇适用于偏阳热的肺鳞癌。

2.2.2 寒则生湿，用热药

培美曲塞的副作用多表现为剧烈的胃肠道反应、骨髓抑制、皮疹、发热，感染，皮肤瘙痒、口腔炎(溃疡及红斑等)等，中医认为阳盛则热，提示该药性温热。国外SCAGLIOTTI等[8]进行的一项前瞻性、随机、Ⅲ期临床试验比较PP(培美曲塞+顺铂)与GP(吉西他滨联合顺铂)治疗晚期非小细胞肺癌疗效，亚组分析总生存期(overall survival，OS)发现，在腺癌和大细胞癌亚组，培美曲塞组优于吉西他滨组(OS分别为12.6个月和10.9个月，10.4个月和6.7个月)，提示培美曲塞更适合偏寒湿的肺腺癌；并且根据2018年NCCN指南中提示培美曲塞不建议用于肺鳞癌，也提示培美曲塞不为寒性，偏于温热之性。吉西他滨也是非小细胞肺癌的一线选择，其副作用与培美曲塞相似，也表现为剧烈的化疗后骨髓抑制、轻中度的消化道症状、发热、皮疹、口腔炎(如溃疡和红斑)等，这也提示吉西他滨偏于温热。据以往临床研究显示，GP方案(吉西他滨联合顺铂)治疗中医辨证为痰湿证的非小细胞肺癌患者疗效较好[9]，对阴虚患者疗效较差，而中医认为寒则生湿，痰湿证偏于寒性，治疗上当以温药化之；而阴虚生内热，本是阴偏衰，阳偏胜，此时用温药，助长阳气，进一步损耗阴精，所以疗效较差。由此，可以考虑吉西他滨药性偏温。因此，对肺腺癌患者可以考虑有培美曲塞或吉西他滨的方案治疗。

3 总结

综上所述，通过对四性理论的剖析，深度挖掘古人四性判定思维，应用于抗肿瘤药物当中，进行寒热属性的划分，并且对肿瘤患者整体和局部的联系进行辨证，判断肿瘤的阴阳属性，结合中医“辨证论治”理论，在指南的范围内选择合适的抗肿瘤药物，做到“阳盛则热，用寒药；寒则生湿，用热药”。这样才能避免盲目用药，提高用药的针对性，有利于患者的治疗疗效及预后。抗肿瘤药物品类繁多，作用机制各不相同，多具有毒副作用，所以划分抗肿瘤药物的“四性”工作量巨大，非一朝一夕能完成，需要各大肿瘤临床中心经过大量的临床实践探索和经验总结。