肌肉减少症病因学研究现状与展望

杨玲 杜娟 刘荣雁 魏雪梅 刘艳群 刘洋贝 黄乙欢 马勋龙 黄昶荃*

1.川北医学院临床医学系，四川 南充 637000 2.绵阳市第三人民医院·四川省精神卫生中心老年医学科，四川 绵阳 621000

肌肉减少症(也称肌少症或少肌症)的概念最早是由欧文·罗森伯格提出的，表示年龄相关的骨骼肌质量减少。目前我国普遍采用定义是欧洲老年人肌肉减少症工作组(EWGSOP)提出的，2019年EWGSOP更新定义，认为肌少症是一种肌肉衰竭疾病，表现为肌肉力量减弱、骨骼肌质量和数量减少及躯体活动下降，易导致残疾、低生活质量及早期死亡等不良后果[1]。有研究报道60～70岁老年人中肌少症的患病率为5%～13%，70及80岁以上可达11%～50%[2]，肌少症已成为全球关注的健康问题。本文回顾了肌少症相关文献，主要对肌少症的病因学方面研究现状与进展作一综述。

1 运动因素

与年龄增长有关的运动缺乏是肌肉减少症的重要因素。正常骨骼肌功能是运动的基础，骨骼肌功能状态与其线粒体相关，骨骼肌有氧运动诱导线粒体产生三磷酸腺苷(ATP)。老化过程中骨骼肌中线粒体活性氧的积累导致组织降解，骨骼肌萎缩，肌肉功能障碍和纤维组织增加[3]。在氧化应激诱导线粒体DNA突变过程中，线粒体呼吸速率和ATP产生量显著降低[3]。线粒体在细胞凋亡中起主要作用，加速肌肉纤维丢失和骨骼肌萎缩[4]。衰老过程中，老年人日常活动受限，活动耐量减少，机体长期处于低运动状态。长时间的肌肉废用性萎缩加速肌肉和躯体机能退化，肌肉力量显著下降[5]，是导致老年人残疾和死亡的重要原因之一。废用期的肌肉功能恢复不足加速老年人的肌肉退化，增加肌少症风险[6]。2018年发布的循证临床实践指南明确建议将运动锻炼作为肌少症的主要治疗方法[7]。

肌肉功能障碍机制也可能与肌肉纤维质量和类型变化有关。从组织学角度来看，骨骼肌可分为两种主要的肌肉纤维，即I型和II型。I型肌肉纤维(也称为慢肌或氧化肌肉纤维)中含有大量的肌红蛋白和线粒体，主要用于氧化代谢。II型肌肉纤维(也称为快肌或糖酵解肌肉纤维)，肌红蛋白和线粒体较少，主要通过糖酵解产生能量。星状细胞是源自肌肉的干细胞，肌再生过程中可被激活，分化成新的肌肉纤维和星状细胞。肌肉随年龄增加的老化损伤过程中，星状细胞数量及其募集能力下降，引起肌肉纤维数量不平衡减少，其中Ⅱ型纤维比Ⅰ型纤维下降更显著。在对老年人和年轻人的肌肉活检研究中，发现老年人中II型肌纤维的数量和大小明显减少[8]。

2 内分泌因素

内分泌在人体代谢方面发挥重要作用，肌肉分解代谢方面受多种激素调节，年龄相关的激素下降可能导致肌肉萎缩，肌少症的发生与生长激素减少、性激素缺乏、胰岛素及1，25-(OH)2D3等激素水平的变化有关。

2.1 生长激素

衰老过程中生长激素的减少影响肌肉质量。维持肌肉质量涉及调节肌肉生长和萎缩的分子机制，生长激素和类胰岛素生长因子1(IGF-1)与躯体骨骼肌蛋白质代谢有关。Saitoh等[9]发现生长激素和IGF-1是肌肉肥大的主要激活因子。IGF-1可正向调节丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B途径，促进蛋白质合成，并抑制蛋白质分解[9]。老年人中生长激素的脉冲式分泌的频率和幅度显著降低，生长激素的总体水平较低。肌生长抑制素是负调控肌肉生长的蛋白质，它在骨骼肌细胞中高度表达并抑制肌肉生长。von Haehling等[10]研究发现抑制肌肉生长抑制素可用于治疗肌肉减少症。Bimagrumab(BYM338)是抗肌生长抑制素受体的抗体，在关于肌少症患者的临床试验的第二阶段中，该抗体在增加肌肉质量、力量和步态速度方面显示出阳性结果[11]。在人体和动物实验中，发现肌生长抑制素的升高与肌肉质量下降间存在相关性，肌生长抑制素逐渐成为肌少症的潜在治疗靶点。

2.2 性激素

衰老引发的肌肉变化与性激素减少有关。大量研究发现，性激素在衰老过程中下降，肌肉质量和功能逐渐丧失。雄激素是由睾丸和肾上腺分泌的类固醇激素，主要为睾酮，在20～30岁达到高峰，自30岁起，男性睾丸水平每年下降1%，睾丸水平降低与下肢肌肉功能有关[12]。绝经后女性卵巢功能衰退，雌激素水平显著下降，女性在55岁后肌肉质量下降明显。Hansen等[13]发现雌激素主要提高骨骼肌对合成代谢刺激的敏感性，维持骨骼肌蛋白含量，增强肌肉质量和强度，并抵抗骨骼肌的退行性变化。目前，补充睾酮已被认为肌少症有效的药物治疗。

2.3 胰岛素

胰岛素敏感性随衰老而下降，可能与体内脂肪和肌肉变化有关。肌肉作为人体最大的糖原储存位点，在全身新陈代谢中起重要作用。肌肉组织减少会减少糖原储备，导致体内过多的血糖，高于正常胰岛素水平维持血糖稳态，形成胰岛素抵抗。晚期糖基化终产物增多，可能会干扰正常的细胞功能甚至死亡，造成骨骼肌质量，强度和功能的丧失，可能导致肌肉减少症的发展[14-16]。2型糖尿病的特征是胰岛素抵抗，研究发现胰岛素抵抗可能是不良肌肉健康的预测指标，患有2型糖尿病的老年人出现少肌症的风险增加[14]。Kalyani等[17]研究了984位糖尿病患者，发现随着糖化血红蛋白水平的增加，骨骼肌质量和强度有不同程度的降低。与正常老年人相比，老年糖尿病患者的步态和爬楼梯能力普遍较正常老年人弱，Chiba等[18]研究发现老年糖尿病患者跌倒的可能性是正常老年人的2倍。目前研究发现胰岛素代谢水平可改善和维持肌少症功能，两者可能存在特异性联系，可进一步深入研究。

2.4 维生素D

维生素D水平的降低与肌肉力量的减弱有关。维生素D在体内的生物作用形式为1，25-(OH)2D3。维生素 D 参与调节肌肉组织的增殖和分化、钙磷代谢平衡及能量代谢。由于紫外线照射的减少及维生素D合成和代谢障碍，老年人易出现维生素D缺乏。肌肉力量是保持正常行走的重要组成部分。长时间的低维生素D水平主要引起II型肌肉纤维萎缩，老年人肌肉强度下降和跌倒风险增加[19]。Harvey等[20]研究发现通过补充维生素D降低8%～22%的跌倒风险。另外有研究发现补充维生素D可能增加循环中的IGF-1，血清IGF-1浓度与25-羟基维生素D呈正相关[21]，推测维生素D通过IGF-1途径调节肌肉重塑，抵抗肌肉功能退化[22-23]。补充维生素D逐渐成为肌少症的主要治疗手段。

3 慢性炎症

慢性炎症几乎是所有已知疾病的潜在致病因素。衰老过程中通常伴随炎性标志物及其相关因子的增加。不少研究发现促炎因子(如ITL-6、TNF-α及CRP等)水平升高，肌少症风险增加。在机体未感染状态下，老年慢性炎症是慢性发展作用于全身导致组织退化的反应。炎性细胞因子可能拮抗IGF-1的合成代谢作用，降低循环和肌肉IGF-1的水平，蛋白质分解代谢增强，导致肌肉合成代谢障碍[4]。毕安等[24]发现中国少肌症患者血清中IL-6和TNF-α水平可显著提高。一项Meta分析显示，与非肌少症患者相比，在肌少症患者血清中相关促炎分子水平明显升高，特别是高敏感的CRP和IL-6水平[25]。慢性炎症被证明与肌少症相关，进一步研究慢性炎症的作用机制可能为肌少症防治提供新的策略。

4 营养状况

4.1 蛋白质

蛋白质的摄入量是维持骨骼肌质量的重要因素，营养摄入不足及低蛋白在老年人中常见。Hai[26]对836名60岁以上的老年人进行了一项研究，发现不良营养状况与肌肉减少症相关。在衰老过程中，人体的各种生理功能逐渐恶化，食欲和食物摄入能力下降，人体合成蛋白质的能力下降，骨骼肌中非收缩蛋白(脂黄素和交联蛋白)的异常蓄积，加速了肌肉质量下降的速度，以上因素作用易致肌肉减少症发生。Traylor等[27]发现成人饮食中蛋白质的摄入量与体内肌肉蛋白质的质量呈正相关，适当的蛋白质摄入在很大程度上明显刺激肌肉的合成。建议健康老年人平均每天可摄入1.0～1.2 g/kg的高质量蛋白质(氨基酸含量较高的蛋白质)[27]。膳食蛋白是肌肉合成代谢所必需的，被认为在对抗肌肉减少症起主要作用，充足的营养支持可能是肌少症预防和治疗的手段之一。

4.2 ω-3多不饱和脂肪酸

大量研究发现ω-3多不饱和脂肪酸对肌肉合成代谢有重要作用[28]。ω-3多不饱和脂肪酸是人体必需营养物质，人体不能自我合成，只能通过饮食摄入。高脂肪鱼(如鲑鱼和鲭鱼)和海鲜中富含ω-3多不饱和脂肪酸。Tessier等[29]研究发现ω-3多不饱和脂肪酸可减轻全身炎症，在合成代谢刺激(如进食和体育锻炼)中提高肌肉蛋白合成速率，改善肌肉质量。ω-3多不饱和脂肪酸具有抗炎作用，可成为肌少症的治疗药物。目前推荐3 g/d剂量有利于改善身体功能、肌肉质量和强度[29]。

5 肠道菌群

肌肉力量减退与肠道菌群的特定变化有关。随年龄增长，肠道菌群中有害菌群增多而益生菌减少，肠道粘膜萎缩，肠道吸收功能减退，最终影响肌肉质量。Casati等[30]研究发现肠道菌群减少和双歧杆菌/变形杆菌比率的变化与肌少症有关。菌群失调可降低膳食蛋白质、短链脂肪酸和维生素合成，干扰营养物和胆汁酸的生物转化等影响骨骼肌合成[30]。益生菌可能通过促进合成代谢对肌肉健康产生有益作用。在小鼠实验中发现补充益生菌植物乳杆菌TWK10后增加肌肉量和肌肉功能，临床上可通过补充益生元增加年老体弱人群的肌肉力量和耐力[31-32]。

6 遗传因素

有证据表明，肌少症可能受遗传影响。研究发现遗传分子水平变化与肌肉老化有关，包括生长分化因子、血管紧张素转化酶、载脂蛋白和水通道蛋白。一项关于小鼠骨骼肌衰老相关肌动蛋白表达的研究发现，生长分化因子15可能是衰老应激产生的肌动蛋白，可以控制衰老表型[33]。实验研究发现，在进行运动训练的野生型小鼠中，骨骼肌中血管紧张素转换酶2在运动诱导的组织中的表达减弱，这可能说明血管紧张素转换酶2与肌肉运动相关[34]。对神经肌肉接头有关的基因的研究中发现，老年人肌肉中载脂蛋白E、合成蛋白α1和水通道蛋白4等分子基因表达会显著降低[35]，表明上述变化可能与肌肉减少有关。一项大规模全基因关联研究分析了遗传变异对步态速度、瘦体重和握力的影响，揭示瘦体重变化和遗传结构之间潜在的病理生理机制，发现包括HSD17B11(羟基类固醇(17-beta)脱氢酶11)、IRS1(胰岛素受体底物1)等基因与瘦体重密切相关。目前有关于肌少症基因的一部分研究尚不深入且未在广泛人群中得到证实，遗传分子及基因可能成为未来肌少症研究的重点和难点[36]。

7 社会与心理因素

有流行病学研究表明，不良的社会决定因素可能对人类健康产生长期影响，造成多种慢性病的易感性增加，针对性的预防保健对降低疾病死亡率起着重要作用[37]。WHO将健康的社会决定因素定义为人们出生、生活、成长、工作与和老年环境。社会决定因素与肌少症关系是一个新的研究方向，有一项新的Meta分析详细分析了肌少症与社会决定因素相关文献，其发现有助于为防治肌少症提供新的依据[38]。

肌肉减少症还与心理状况有关，如抑郁、害怕等。与非肌少症老人相比，有抑郁症状的患者发生少肌症的风险更高。Brooks等[39]在一项关于60岁及以上人群握力水平与抑郁关系的研究中发现，336例(9.8%)报告有抑郁症状，握力下降与抑郁呈负相关。害怕跌倒对老年人造成心理负担，老年人不愿活动，活动耐量下降，增加肌少症发病风险[40]。心情不佳更不愿活动，造成废用性肌肉萎缩，肌肉功能或力量降低。以上研究表明不良心理因素和社会环境因素增加肌少症发病风险，为肌少症的防治措施提供了新思路，更进一步关联有待研究。

8 总结及展望

肌少症是一种随年龄增加肌肉力量和功能进行性减退的疾病，它是老年人的主要健康问题之一。它主要影响骨骼肌功能，限制老年人日常活动，增加残疾、跌倒及跌倒后住院、活动障碍和死亡风险，给社会及医疗体系造成巨大负担。肌少症的发生与衰老过程中的运动缺乏、生长激素类和性激素分泌减少、维生素D合成和分泌障碍、胰岛素抵抗、慢性炎症影响、营养不足、肠道菌群失调、遗传因素及不良心理状况等多种因素相关。其中运动缺乏是肌肉质量和力量丧失的重要原因，锻炼被认为是肌肉减少症的首选干预措施。目前对肌少症的认识主要来自临床观察，对发病机制研究尚不深入，临床上没有批准用于肌少症的药物，营养支持、性激素等药物在预防和治疗肌肉减少症中作用有待评价。未来研究应集中在肌少症生物学作用途径及发现更多相关因素，以期能为肌少症药物研发提供更多潜在中介和新的治疗靶点。