银屑病共病的研究进展

陈文娟 彭琛 丁杨峰 史玉玲同济大学医学院银屑病研究所 上海市皮肤病医院皮肤内科，上海 00443；同济大学医学院银屑病研究所 同济大学附属第十人民医院皮肤性病科，上海 0007

流行病和基础科学研究使我们逐渐认识到银屑病不仅是一种皮肤疾病，还是一种重要的系统性疾病，可与多种全身性、代谢性疾病并发。早在1961年Reed等［1］发现，银屑病性关节炎患者中心脏病包括冠心病、心肌梗死的发病率升高。之后，银屑病合并其他非皮肤疾病的情况逐渐明确，除了皮肤症状外，中重度银屑病患者合并其他相关疾病，如代谢综合征、心血管疾病（如动脉高压、冠状动脉疾病、心肌梗死和中风）等是增加银屑病死亡率的重要因素，目前通常称为银屑病共病（comorbidity）［2］。而银屑病性关节炎是否应归为银屑病的皮肤外表现或银屑病的独立亚型还是银屑病的合并症仍存在争议。本文分别对各银屑病共病及其可能机制进行相关论述。

一、银屑病共病

1.心血管疾病：Reed等［1］1961年提出，银屑病和动脉粥样硬化、冠脉血管疾病之间的关系，随后多项观察性研究和系统分析发现［3-5］，银屑病患者心血管疾病的发生率与其银屑病疾病严重程度存在剂量效应关系。Gelfand等［6］分析英国1987—2002年间的全科医学数据库显示，中重度银屑病患者的心肌梗死风险较轻度银屑病显著升高。Picard等［7］通过病例对照研究发现，冠状动脉疾病患者中银屑病的发病率是对照组的2倍。我国的一项研究［8］显示，武汉银屑病患者心肌梗死的发病率高于健康对照组，心肌梗死及心血管危险因素（如糖尿病、高血压、高血脂和抽烟等）与银屑病相关。

尽管亦有研究［9-10］指出，银屑病和心血管疾病的发生无明显关联，但多数的研究采用不同统计方法、不同程度验证了银屑病是心血管疾病发生的独立危险因素。心血管危险因素包括肥胖、吸烟、血脂、高血压、年龄、冠状动脉粥样硬化家族史、糖尿病、胰岛素抵抗、高同形半胱氨酸血症等，这些疾病在重度银屑病患者发病率更高。银屑病与心血管疾病可能存在共同的炎症通路，炎症细胞（Th1、Th17）和促炎因子如白细胞介素17（IL-17）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、C反应蛋白、血管内皮生长因子等，可导致银屑病皮损的发生和动脉粥样斑块的产生［11］。

高血压是公认的心血管危险因素，高血压在银屑病患者中的发病率升高［12］，与体质指数（BMI）或其他危险因素无关，且常期高血压状态及长期使用β受体阻断剂治疗可增加患银屑病风险［13-14］。Daudén等［15］发现，银屑病患者中高血压的发病率从8.9%～44.4%（60%为老年人），此外，银屑病或严重银屑病患者更容易发生严重高血压及难以控制的血压；严重银屑病合并高血压可加重心血管疾病风险。可能的病因学联系包括肾素-血管紧张素系统失调、内皮素1水平上调、氧化应激增加等，氧化应激可能损害内皮细胞的血管扩张机制［16］。此外，银屑病治疗药物（如环孢素、非甾体类抗炎药等）可能导致高血压的发生，银屑病的潜在心理负担导致运动减少也可能促进高血压的进展［12］。

2.糖尿病：银屑病患者患糖尿病的风险增加，这种风险随疾病严重程度、并发症及合并药物而改变［17］，胰岛素抵抗和糖尿病并发症的可能性随银屑病严重程度的增加而增加，与治疗模式或体表面积的影响有关，而与传统的危险因素（如BMI）无关［18］。Lønnberg等［19］针对丹麦双胞胎人群的横断面研究发现，银屑病与2型糖尿病的发生存在显著相关性，但不存在明确的遗传易感性。合并银屑病的糖尿病患者似乎比未合并的患者更需要药物管理，更易发生累及微血管和大血管等糖尿病并发症［20］。Gyldenløve等［21］发现银屑病患者中胰岛素抵抗的发病率升高。可能的机制是，银屑病系统炎症环境（如TNF-α、IL-1、IL-17等）或银屑病与糖尿病共同的炎症环境导致胰岛素抵抗进而诱发糖尿病。此外，与代谢综合征和银屑病相关的长期高水平的游离脂肪酸可能导致脂肪细胞功能紊乱并抑制胰岛素分泌，通过内质网应激反应诱导胰岛β细胞的凋亡，导致2型糖尿病的发生［22］。

3.肥胖：瑞士一项关于肥胖与银屑病关系的研究纳入159 200个体，随访10年发现，女性银屑病患者中肥胖的发生率升高［23］。还有研究发现，重度银屑病中肥胖的发生率高于轻度银屑病［24］，35岁以下的患者比65岁以上的患者更易肥胖［25］。一项纳入878人、7个随机临床对照实验的系统综述和Meta分析［26］发现，接受减肥干预的患者银屑病面积和严重程度评分低于对照组。以上研究提示，肥胖是银屑病的一种独立危险因素，可以加重银屑病，同时减肥干预可以减轻肥胖银屑病患者的疾病严重程度。

银屑病与肥胖的关联可能与脂肪组织及其分泌的炎症因子相关。研究发现［27-28］，白色脂肪组织不仅是钝性能量储存组织，还是一种重要的内分泌器官，其分泌广泛的可溶性介质（IL-6、TNF-α、脂联素、瘦素、抵抗素、内脂素等）参与免疫、炎症、代谢和食欲调节等。Lønnberg等［19］发现，银屑病和肥胖可能存在共同的遗传背景。

4.血脂代谢异常：重度银屑病与轻度银屑病比较，发生血脂异常的概率更高，提示脂质紊乱可能是一种进展期银屑病的危险因素［18］。研究发现［29］，银屑病严重程度评分与高密度脂蛋白胆固醇外流能力呈负相关，高密度脂蛋白胆固醇外流能力与银屑病患者冠状动脉疾病负担直接相关［29］。胆固醇外流能力逐渐被认为是心血管事件的预测因子之一，因此监测银屑病患者高密度脂蛋白胆固醇外流能力具有重要意义。

5.代谢综合征：代谢综合征是一组基于高血压、胰岛素抵抗、超重/肥胖、脂代谢异常、非酒精性脂肪肝［30］等多种表现的综合征，通常增加心血管危险因素如凝血增加倾向、微量蛋白尿、高尿酸血症、血液中的炎症标志物增加（如C反应蛋白或IL-6）等的风险［31］。许多研究发现，代谢综合征和它的独立疾病在成人及早发银屑病人群中的发病更高［32］。我国银屑病住院患者中代谢综合症的发病率（约14.3%）显著高于正常人群（约10%）［33］。

银屑病和代谢综合征的遗传易感性和炎症通路的重叠是二者之间潜在的生物学关联，多效基因位点（PSORS2-4、CDKAL 1、ApoE4）与银屑病患者中代谢综合征的发病率增加有关，此外，慢性系统性炎症通路（Th1和Th17细胞诱导TNF-α、IL-17等细胞因子的产生）不仅促进表皮细胞增殖，还能拮抗胰岛素信号通路，改变脂肪细胞因子的表达，从而介导胰岛素抵抗和肥胖。

6.慢性肾脏疾病：中重度银屑病可能是慢性肾功能不全和终末期肾病的独立危险因素之一，慢性肾脏疾病的发病率随银屑病疾病严重程度的增加而呈上升趋势［34］。Yang等［35］发现，与年龄、性别配对的健康对照相比，重度银屑病患者更容易出现肾衰竭，银屑病患者中微量蛋白尿的发生率更高。Wan等［36］发现，中重度银屑病慢性肾脏疾病的风险升高，而在轻度银屑病（累及面积小于2%的体表面积）患者中未发现关联。银屑病患者痛风的发病率升高，痛风也是慢性肾功能不全和终末期肾病的危险因素［37］。因此，在中重度银屑病患者中应密切监测肾功能不全的相关指标，此外，中重度银屑病患者应用肾毒性药物如环孢素等时应当权衡风险与疗效［38］。

7.恶性肿瘤：银屑病是一种免疫相关疾病，一些研究［39-40］发现，银屑病可能和淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤）、一些皮肤癌的风险增加有关。也有研究称，未发现早发银屑病患者中淋巴瘤的风险较健康对照组增加［41］，银屑病患者黑素瘤的风险存在争议［40］。

8.自身免疫性疾病：Wu等［42］发现，银屑病发生一些自身免疫性疾病如炎症性肠病、类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性硬化症、白癜风、慢性荨麻疹、系统性红斑狼疮、巨细胞动脉炎、艾迪生病、肺纤维化、慢性肾小球肾炎等的风险较健康对照增加。对于关节病型银屑病，一些自身免疫性疾病的风险更高。此外，银屑病合并自身免疫性肝病、桥本氏甲状腺炎［43］、葡萄膜炎［44］也有报道。银屑病患者中克罗恩病和溃疡性结肠炎的发病率是普通人群的3.8～7.5倍［45］，这3种疾病的个体易感基因都位于16号染色体的相似区域，有共同的基因背景和炎症通路，银屑病可能与炎症性肠病特别是克罗恩病的发病有关，而与溃疡性结肠炎的相关性无统计学意义［46］。

9.精神、情绪障碍：银屑病对患者的身体、情绪等相关生活质量有重要影响，使患者有发展为情绪障碍的倾向。常见的心理共病包括适应障碍、焦虑症（特别是社交恐惧症、一般性焦虑症）、抑郁和躯体形式综合征、抑郁症、失去兴趣和成瘾性疾病（尤其是酒精滥用或成瘾）。中重度银屑病患者比健康人更容易出现程度不等的偏头痛、焦虑综合症及社会适应能力受损等症状［47］。研究发现［48］，一些促炎因子如IL-1、TNF-α、IFN-γ等可致银屑病发病，同时也在抑郁症中作为神经递质发挥重要作用。严重的心理共病需要相应的心理及药物干预。生物制剂治疗银屑病后抑郁症发病率低于传统方法治疗［49］。

10.其他疾病：越来越多的研究发现，银屑病患者的牙周炎发病率升高［50］，尼古丁、酒精依赖及阻塞性睡眠呼吸暂停［51］、慢性阻塞性肺病［52］、骨质疏松［53］、帕金森病、乳糜泻、勃起功能障碍［54］等与银屑病也存在相关性。

二、银屑病与共病的病因学联系

共同的遗传背景、炎症通路及环境因素等是银屑病患者共病发病率升高的可能机制。一方面，银屑病患者容易有烟瘾、酗酒及心理负担，这些是心血管疾病、代谢性疾病的致病因素；另一方面，严重银屑病患者皮肤及血液中异常活化的T细胞、中性粒细胞及炎症因子等升高，也可导致血管动脉斑块形成、脂肪组织炎症改变及特异性的组织、器官损伤。一些共病间也存在相互联系，如高血压、肥胖、糖尿病是冠心病、心肌梗死等的危险因素，而肥胖同时又是糖尿病、非酒精性脂肪肝的危险因素，系统炎症状态可能解释这些疾病之间的相互关联，但其具体机制尚不明确。

三、银屑病与共病的药物治疗

银屑病易复发的特性导致其系统用药的持续性，中重度银屑病患者长期服用环孢素、阿维A、非甾体类抗炎药等，可通过影响血压、血脂代谢等而增加心血管疾病风险。一方面，系统用药增加银屑病共病发生的概率，阿维A、甲氨蝶呤等通过影响肝脏代谢而增加非酒精性脂肪肝、肝纤维化等风险，环孢素的长期应用可增加肾脏毒性的风险。另一方面，积极控制高血压、糖尿病、肥胖及银屑病的治疗又可减轻银屑病共病的风险。生物制剂治疗银屑病起效较快，对银屑病共病也有一定影响，研究发现，TNF抑制剂治疗银屑病可减轻银屑病患者心血管不良事件、高血压的风险［55］，而IL-17抑制剂可诱发银屑病患者发生炎症性肠病［56］。一些治疗银屑病共病的药物对银屑病也可能具有正反面的作用，如β受体阻滞剂治疗高血压可能加重银屑病，而利拉鲁肽治疗2型糖尿病时可改善银屑病患者的皮肤损伤［57］。

患银屑病共病时可影响银屑病的药物治疗。超重可能干扰依据体重调整剂量的药物治疗，而肥胖往往与特定的状态如代谢综合征、脂肪肝这些可能增加药物不良反应等因素相关，可能增加银屑病患者的心血管危险［23］。银屑病患者有肝肾相关疾病时，药物与剂量的选择需谨慎，避免加重肝肾负担。

四、总结

银屑病是一种系统炎症/免疫介导疾病，尽早发现与治疗其共病对银屑病及共病的预后有益。对银屑病患者应定期全面评估，及时发现银屑病共病，适时转诊或进行多学科的合作治疗。在银屑病系统治疗中密切监测药物不良反应，减少因为药物引起的共病，密切随访。医生应该加强对银屑病患者的健康教育，增加银屑病患者对相关共病的认识。

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