PD-1联合伊马替尼治疗伴c-kit突变老年急性髓系白血病致AML1-ETO融合基因转阴1例

赵金 陈琳 李钢苹 魏旭东

患者，男性，71 岁。因发热、全身散在瘀斑于2019年12月初就诊于中国科学院血液病医院。血涂片检查：幼稚细胞77%。给予对症治疗后于2019年12月26 日就诊于郑州大学附属肿瘤医院，血常规：白细胞24.83×109/L；血红蛋白83 g/L；血小板35×109/L。骨髓象：增生明显活跃，原始粒细胞9.4%，异常中性中幼粒细胞占65%。流式免疫分型：异常髓系原始细胞占65.12%。基因筛查：AML1-ETO 阳性。AML1-ETO/ABL=107.58%。基因突变示：c-kit、JAK2、ABCB1突变。诊断为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）M2b伴c-kit突变。患者7年前曾行主动脉夹层支架植入术，心功能较差，高龄且合并高血压，对于强化疗方案不可耐受。先后给予维奈托克（VEN）+阿扎胞苷（AZA）方案、IA（去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷）方案诱导治疗2 个周期达完全缓解（complete response，CR）。2020年3月复查骨穿：评效为CR。流式细胞学检测可测量残留病（measurable residual disease，MRD）阴性。AML1-ETO/ABL=0.007%。AML1-ETO融合基因持续阳性，先后给予ID-Ara-C（中剂量阿糖胞苷）方案、DCAG（地西他滨+阿糖胞苷+阿克拉霉素+重组人粒细胞集落刺激因子）方案巩固治疗，2020年5月复查骨穿：评效为CR；MRD 阴性；AML1-ETO/ABL=0.061%。融合基因仍未转阴，应用免疫点抑制剂降低MRD，具体为：程序性死亡受体（programmed cell death protein-1，PD-1）抑制剂（替雷利珠单抗）200 mg，每3 周1 次。2020年6月复查骨穿：评效为CR；MRD 阴性；AML1-ETO/ABL=0.087%。继续应用PD-1 抑制剂并联合伊马替尼治疗。PD-1抑制剂200 mg每3周1次；伊马替尼400 mg 1次/d。2020年7月初来本院复查：AML1-ETO融合基因转阴。2020年7月底复查，AML1-ETO融合基因持续阴性。

小结 AML1-ETO 融合基因是由t（8，21）（q22，q22）染色体易位形成，其所产生的AML1-ETO 基因融合蛋白是一种转录抑制因子，在AML 的发生发展过程中发挥重要作用。AML1-ETO融合基因阳性的患者通常对含有阿糖胞苷的化疗方案敏感，预后良好［1］。c-kit是一种原癌基因，编码跨膜的酪氨酸蛋白激酶受体，一旦突变，细胞则会过度增殖［2］。耿素霞等［3］研究发现，c-kit 突变在AML1-ETO 患者中较为常见，且2种遗传学改变同时存在的患者预后较差。PD-1 及其配体（PD-1 ligands，PD-L1）抑制剂是一种免疫检查点抑制剂。PD-1 与PD-L1 结合时可抑制细胞活化，导致T 细胞失活。PD-1抑制剂可阻断PD-1和PD-L1之间作用［4］。一项临床试验对70 例复发难治性AML 患者使用PD-1 联合AZA 进行治疗：总有效率为33%，仅11%患者发生3～4级免疫相关不良事件［5］。上述研究表明，PD-1治疗AML是安全有效的。伊马替尼是c-kit 酪氨酸激酶抑制剂，本例患者采用PD-1 联合伊马替尼治疗2 个周期后融合基因转阴，疗效好且安全性佳。但后续能否广泛应用于临床有待进一步研究。