氯喹类药物的眼毒性及其预防

施晓萌，王秀华，王莉，雷博

(1.河南大学人民医院/河南省人民医院，河南 郑州 450003；2.河南省医学科学院，河南 郑州 450003)

氯喹类药物磷酸氯喹和羟氯喹由2个芳香环组成，同属于4-氨基喹诺酮类衍生物，因最初应用于疟疾的治疗，又被称为抗疟药，但是随着青蒿素的应用，作为疟疾用药逐渐减少。氯喹类药物现常用于皮肤病、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)等疾病的治疗[1]。

初步研究显示，磷酸氯喹对2019年底爆发的新型冠状病毒肺炎(corona virus disease-19，COVID-19)有一定的治疗效果，目前国家科技部推荐应用该药治疗COVID-19。国外同期也在进行羟氯喹对感染新型冠状病毒(SARS-CoV-2)前后预防的临床试验，以及对COVID-19患者治疗的临床试验。有报道显示，磷酸氯喹和羟氯喹对急性呼吸窘迫综合征相关冠状病毒(severe acute respiratory syndrome associated coronavirus，SARS-CoV)、SARS-CoV-2和其他冠状病毒具有抑制作用，其中羟氯喹对SARS-CoV-2的抑制作用相对较高[2]。随着磷酸氯喹和羟氯喹用药的增加，其不良反应也成为一个关注的焦点。应用此类药物后最常出现的症状是心律失常和消化道症状，也会出现皮肤和神经系统的损害。在眼部，视网膜病变是其最严重的不良反应，甚至可导致不可逆的视力丧失, 但迄今尚无有效的治疗方法[3-4]。因此，认识并早发现氯喹类药物导致的视网膜病变，及时调整用药十分重要。

1 氯喹类药物的药代动力学和抗病毒机制

服用磷酸氯喹后1～2 h血中浓度最高，羟氯喹在2～4 h达峰值。口服后在胃肠道被充分吸收，生物利用度为70%～80%，半衰期为40～60 d。磷酸氯喹和羟氯喹均为水溶性，吸收后可与血浆蛋白结合，然后再进入组织，特别是肝、脾、肾、肺和眼。氯喹类药物对色素颗粒有特殊的亲和力，容易在眼部富含黑色素的视网膜和葡萄膜中沉积[5-6]。羟氯喹毒性明显低于磷酸氯喹，可能是由于羟氯喹的羟基部分使其难以通过血-视网膜屏障的缘故[7]。

氯喹类药物发挥抗病毒作用的机制尚不清楚，可能是其通过与糖基化酶结合，导致病毒粒子蛋白在合成后无法被糖基化修饰，从而丧失持续侵染能力[8]。也有报道磷酸氯喹可以碱化吞噬体，将溶酶体的pH值提高至所需的临界值以上，从而阻止B型流感病毒的脱壳[9]。其还可能通过干扰其细胞受体血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)的末端糖基化发挥抗病毒作用，从而有效防止急性呼吸窘迫综合征相关冠状病毒(severe acute respiratory syndrome associated coronavirus，SARS-CoV)导致的疾病[10]。新型冠状病毒与SARS-CoV相似，主要通过和ACE2结合入侵细胞[11]。

2 氯喹类药物眼毒性的临床表现

氯喹类药物的眼毒性主要表现在角膜和视网膜。眼毒性是目前限制羟氯喹使用的重要原因之一[1]。

2.1 角膜沉积 角膜沉积是羟氯喹中毒最早出现的变化之一，病变局限于角膜上皮。通过裂隙灯检查可以观察到弥漫性点状混浊或聚集在角膜中央下方，呈放射状、漩涡状排列。角膜水肿是最早期或最轻型的改变。停药后角膜沉着物消失，不遗留角膜的损害[1,12]。

2.2 视网膜病变 在用药早期，羟氯喹的毒副作用并不明显，眼部可保持正常。随着药物逐渐累积，患者可逐渐出现视力下降、视野缺损、视网膜上点状、斑状或团状的色素沉积、视网膜血管变细以及病变晚期黄斑区典型的牛眼样外观等。有些患者还会出现视神经萎缩[3]。

3 氯喹类药物视网膜毒性机制

尽管羟氯喹的毒性机制被广泛研究，但对于引起视网膜病变的机制仍不清楚。有一种理论认为，视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)细胞的新陈代谢导致光感受器细胞外节的吞噬功能紊乱，从而引起RPE的退行性改变，导致光感受器降解和脂褐素堆积。这些代谢效应可能导致以羟氯喹毒性为特征的慢性损伤[13]。另一种理论认为，羟氯喹在体内的代谢缓慢，同时对富含黑色素的组织有很高的亲和力，可以在RPE不断沉积并形成不可逆的结合物。这些结合物首先引起神经节细胞的变性，同时影响RPE细胞和光感受器细胞的代谢，结合物长期积累可导致光感受器细胞凋亡和RPE细胞的迁移[1,3,13]。

4 检测方法

4.1 视野 早期视网膜病变很难被观察到，所以视功能检测在病变发生早期起着重要作用[14]。目前有很多新的检查方法被推荐应用于服用羟氯喹的患者，但在临床实践中视野检查仍然是最容易进行的筛查手段。Amsler表和Humphrey静态视野分析是最常用的视野检测方法。Amsler表的优点是高效、廉价，具有可重复性，并且患者学习后可以自行检测[12]。美国眼科协会建议采用10-2程序、白色视标进行视野检测。通过白色视标更容易发现细微改变。羟氯喹性视网膜病变一般最早发生于黄斑中心凹旁，即使中心凹旁出现1个暗点也非常有临床意义[3,15]。

4.2 光学相干断层扫描成像(optical coherence tomography，OCT) OCT是一种无创、快速的形态学检查。Marmor等[16]发现羟氯喹视网膜病变早期出现黄斑区颞下方椭圆体带和视锥细胞的损害，然后进展至中心凹旁外核层，最后可见RPE损害。SD-OCT较以往OCT分辨率高，当出现典型性的局部视网膜变薄时，即可确定已经出现了视网膜毒性反应[15]。有研究显示，服用羟氯喹5 a以上的患者视野正常时，OCTA可以显示出黄斑旁颞侧深血管丛密度降低。虽然这一结果只能从OCTA获得，但可能有助于早期发现羟氯喹所致视网膜病变[17]。也有研究显示，EnfaceOCT可能有助于监测羟氯喹视网膜病变的进展[18]。

4.3 眼底自发荧光(fundus autofluorescence，FAF) FAF能够显示RPE细胞中脂褐素的水平和分布情况，依此可评价RPE细胞的代谢状况。 高荧光对应因代谢功能障碍引起的脂褐素的堆积，低荧光表明光感受器或色素上皮的丢失。羟氯喹视网膜病变的FAF异常高荧光早于低荧光，最初局限于后极部中心凹周围区域，后期可进展至中心凹[19]。

4.4 多焦视网膜电图(multifocal electroretinogram，mfERG)mfERG主要反映了后极部视网膜的局部功能，对诊断黄斑部疾病有重要意义，也可以记录黄斑中心凹周围或黄斑外早期异常。Maturi等[20]提出服用羟氯喹的患者mfERG振幅降低出现在4个区域，即旁中心区、中心凹、周边视网膜和全视网膜，其中旁中心凹是最常见的受影响区域。

4.5 图形视觉诱发电位(pattern visual evoked potential，PVEP) PVEP常用于视神经和视路疾病的功能诊断，可作为使用抗疟药物患者早期视功能损害的检测指标之一[21]。有文献报道长期服用羟氯喹可以引起视神经的损害。行PVEP检查可见潜伏期延长，振幅下降，但在停药后可恢复正常。早期眼底、视力及视野检查均无异常时PVEP可能出现异常，提示这可能是一项较为敏感的检查方法[22]。

5 氯喹类药物的发病率及风险因素

5.1 发病率 羟氯喹视网膜病变发生率为0.08%～0.5%[23]。使用新技术发现服用羟氯喹超过5 a的患者，视网膜病变的患病率约为7.5%[24]。

5.2 风险因素 羟氯喹性视网膜病变的风险因素可分为药物相关因素和患者相关因素。药物相关因素中每日最大剂量(>400 mg·d-1或6.5 mg·kg-1)、累积剂量(>1 000 g)、疗程(>5 a)是最重要的影响因素。每日剂量为4.0～5.0 mg·kg-1的患者，5 a的毒性风险低于1%，10 a的风险低于2%，但20 a后增加到近20%[24-25]。此外，若同时服用他莫昔芬等药物则风险增加。患者相关因素包括肥胖、瘦弱的老年患者和肝肾功能损害的患者[15]。

6 推荐用药剂量及随访

6.1 推荐用药剂量 最新指南推荐羟氯喹使用剂量≤5.0 mg·kg-1·d-1(实际体质量)，相当于氯喹2.3 mg·kg-1·d-1[25]。也有建议采用交替日剂量优化每日剂量，如每日400 mg和200 mg交替使用，可达到300 mg·d-1的有效剂量[3]。但应注意即使是推荐的用药剂量，长期服用仍有可能出现视网膜毒性。

6.2 随访 对于氯喹类药物引起的视网膜病变的机制尚不清楚，也没有有效的治疗方法，因此早期发现十分重要。羟氯喹视网膜病变见于长期用药且累积剂量较大者。早期的氯喹相关视网膜病变停药后可能恢复正常，但晚期病变常常不能逆转。因此，对于服用羟氯喹的患者，要保持随访。早期发现眼部症状、及时调整用药剂量可以减少和预防视网膜病变的发生。美国眼科协会建议在治疗的第1年进行眼底检查以排除视网膜黄斑病变。如果视网膜正常且用药剂量在接受范围无额外危险因素，5 a内不需要进行眼科检查。但用药超过5 a的患者应每年接受眼科检查。对于具有高危因素的患者(包括年龄>60岁，用药时间>5 a，每日剂量>250 mg，累计剂量>460 g，合并肝或肾疾病或其他眼底病变)，应尽早进行相关眼部检查(至少每年1次)[15,26]。若用药过程中出现眼部症状，应及时就诊。

7 氯喹类药物治疗COVID-19

磷酸氯喹的毒性高于羟氯喹，目前用这两种药物治疗COVID-19的临床试验正在进行。一项小样本量的临床试验结果显示，羟氯喹与COVID-19患者病毒载量降低或消失相关[27]。随着样本量的增加和对羟氯喹治疗COVID-19机制的研究，可对比羟氯喹与磷酸氯喹的疗效和不良反应。在我国，正在探索磷酸氯喹治疗COVID-19的使用剂量。第7版新冠肺炎诊疗方案已对磷酸氯喹的使用剂量做出了调整。对于正常人，该累积剂量及使用周期不足以引起视网膜病变。

8 小结

随着氯喹类药物可能的新用途的发现，应当对服用羟氯喹和磷酸氯喹的患者做出全面特别是眼部的评估。眼科医生若要停止用药时应咨询内科医生的意见，而内科医生在指导患者用药时应当建议患者做眼科随访。应当在掌握使用指征的情况下规范应用氯喹类药物，减少和杜绝眼毒性尤其是视网膜毒性的发生。

doi:10.1093/cid/ciaa237.

doi:10.3760/cma.j.issn.115989-20200316-00173.

doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.