线粒体基因m.3243A>G突变致线粒体糖尿病1例并文献复习

宋小婷，薛存希，袁慧娟

(1.锦州医科大学河南省人民医院研究生培养基地 内分泌科，河南 郑州 450003；2.河南省人民医院 内分泌科，河南 郑州 450003)

糖尿病是一种以葡萄糖代谢紊乱为特征，广泛影响全球4亿多成年人最常见的代谢性疾病[1]。线粒体基因3243突变糖尿病占一般糖尿患者群的0.5%～2.8%，因该病通常具有母系遗传和神经性耳聋的临床特征，故又被母系遗传糖尿病伴耳聋综合征 (maternally inherited diabetes and deafness syndrome，MIDD)[2]。线粒体基因突变糖尿病属于胰岛β细胞功能遗传性缺陷所致特殊类型的糖尿病，是最多见的单基因突变糖尿病，占中国成人糖尿病中的0.6%。绝大多数(85%)线粒体基因突变糖尿病是由线粒体亮氨酸转运RNA基因[tRNALeu(UUR)]上的线粒体核苷酸序位3243上的A→G(A3243G)突变所致[3-4]。此外，MIDD还可由m.9267G>C、m.1555A>G、m.14530T>C、m.14709T>C、m.3421G>A突变引起[4]。现报道1例典型线粒体糖尿病患者，探讨其临床变现及诊治经过，并结合文献复习总结其临床特征，以提高临床医生对该病的认知，降低误诊漏诊率。

1 病例资料

患者，女，31岁，职员。以“口干、多饮、多尿14 a，耳鸣伴听力下降8 a”为主诉入院。患者14 a前出现口干、多饮、多尿、体质量减轻，于当地医院确诊为2型糖尿病，并给予口服降糖药二甲双胍联合拜糖平治疗，血糖控制不佳，空腹血糖10 mmol·L-1。遂改为诺和灵R 30 U皮下注射，每日2次，血糖控制仍差。8 a前出现耳鸣伴听力下降，饮食睡眠差，体质量减轻7 kg。其母亲及外祖母患有糖尿病。为进一步诊治，入住河南省人民医院内分泌科。入院后查体：身高159 cm，体质量60 kg，体质量指数：23.7 kg·m-2，慢性面容，双眼视力无明显下降，双耳听力下降，双足均有胼胝体形成，四肢触觉。位置觉、凉温觉未见明显异常，双侧足背动脉搏动无明显减弱，双下肢无明显水肿。常规检查：肾功能检查示空腹血糖为20.5 mmol·L-1，尿常规示尿糖(+++)，酮体(-)，血脂检查示总胆固醇6.22 mmol·L-1，甘油三酯3.83 mmol·L-1，高密度脂蛋白胆固醇0.95 mmol·L-1，低密度脂蛋白胆固醇3.86 mmol·L-1，彩超提示脂肪肝，血常规、肝功能、电解质、甲状腺功能、性激素未见明显异常，心电图、胸片均未见明显异常。糖尿病相关检查：糖化血蛋白10.6 %，尿蛋白检查示尿微量白蛋白/尿肌酐82.9 mg·g-1，24小时尿蛋白0.21 g，胰岛素抗体检查：抗胰岛素抗体(-)，抗胰岛细胞抗体(-)，抗谷氨酸脱氢酶抗体(-)。眼底照相未见明显异常，四肢肌电图检查示双上肢神经感觉传导通路异常，听力阈值测定示神经性耳聋。糖耐量及胰岛功能检查结果见表1。初步诊断：2型糖尿病伴多发症(神经性耳聋、周围神经病变、肾脏病变)；高脂血症；脂肪肝。对患者予以糖尿病教育，胰岛素泵控制血糖，口服硫辛酸、甲钴胺、依帕司他胶囊改善神经系统症状，厄贝沙坦改善尿蛋白，阿托伐他汀控制血脂，入院治疗1周左右，血糖趋于平稳，口干、多饮、多尿症状改善，耳鸣、听力下降症状改善不明显。故重新回顾患者病史，调整诊断思路，行肌酶谱检测，未见明显异常，血乳酸检测：静息状态为4.3 mmol·L-1，活动后血乳酸为8.7 mmol·L-1(正常值0.1～2.7 mmol·L-1)，行血液和尿液标本的基因检测，线粒体基因存在m.3243A>G突变(见图1)，故该患者最终诊断：线粒体糖尿病伴多发症(神经性耳聋、周围神经病变、肾脏病变)；高脂血症；脂肪肝。调整治疗方案：(1)糖尿病教育：不严格控制饮食，避免剧烈运动；(2)降糖：赖脯胰岛素+诺和灵N；(3)改善线粒体功能、抗氧化：辅酶Q10、硫辛酸胶囊、维生素C；(4)降脂：阿托伐他汀片。患者耳鸣、听力下降症状改善，病情稳定后出院继续对症支持治疗。

表1 糖耐量试验及胰岛功能检查结果

注：OGTT—口服葡萄糖耐量试验。

图1 线粒体基因存在m.3243A>G突变

2 讨论

本例患者被误诊为2型糖尿病，有以下临床特点：(1)青少年起病，病程长，口服降糖药物控制血糖不佳转为胰岛素治疗，病程中胰岛β细胞功能进行性减低，近8 a体质量逐渐下降，胰岛自身抗体阴性；(2)合并中枢神经病变，神经性耳聋；(3)合并周围神经病变，四肢肌电图检查示双上肢神经感觉传导通路异常；(4)尿微量白蛋白/肌酐提示肾脏损害；(5)家系中3代均有糖尿病患者，40岁以上起病，提示母系遗传；(6)血乳酸水平升高；(7)行血液和尿液标本的基因检测，线粒体基因存在m.3243A>G突变；(8)患者无明显胰岛素抵抗，无其他胰腺相关疾病，无特殊体征。此外，该患者无高血压、甲状腺激素、性腺激素、电解质未见明显异常；无药物及其他化学物品接触史；患者母亲孕期无特殊感染史；患者无反复低血糖发作，血胰岛素升高不明显，无明显视神经萎缩等眼部症状，无尿崩症，多尿症状随血糖控制后缓解，尿比重正常。

线粒体糖尿病患者起病早，多在40岁以前发病，母系遗传，体型偏瘦，体质量指数低，胰岛自身抗体检测阴性，口服降糖药物治疗不佳，需要胰岛素治疗，多伴有神经性耳聋，耳聋可发生在糖尿病前或之后，血乳酸水平升高，本例患者的“三多一少”症状和2型糖尿病极为相似，容易误诊漏诊，故需要和1型、2型及其他特殊类型的糖尿病进行鉴别诊断，可参考目前国际上采用WHO(1999年)的糖尿病病因学分型体系，中华医学会建议对疑似者首先应行tRNALeu(UUR)A3243G突变检测[3]。

线粒体氧化磷酸化产生ATP是有核细胞重要的能量来源，线粒体DNA突变引起线粒体功能障碍，进而线粒体无法产生足够的ATP，会导致多器官功能缺陷，影响对新陈代谢能量需求很高的组织器官，如神经、骨骼肌肉组织、视网膜、肾脏和胰腺[5-6]。线粒体疾病是罕见的，由线粒体DNA或核DNA突变引起的异质性疾病，可表现出多种临床症状。其中线粒体DNA突变引起的线粒体疾病更为常见，比例为20∶1 000 000，为母系遗传。核DNA突变较少见(2.9∶100 000)，并以常染色体显性或隐性遗传[5]。临床上，线粒体DNAm.3243A>G突变可引起线粒体脑肌病伴乳酸性酸中毒和类中风发作、母系遗传性糖尿病伴耳聋综合征、肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维综合征、Leigh综合征、Kearns-Sayre综合征等多种线粒体疾病[7]。

MIDD最为常见的临床表现为母系遗传、糖尿病或伴耳聋[3]。(1)母系遗传：线粒体DNA主要通过母体卵母细胞遗传，MIDD中的遗传异常与母体遗传有关[8]。MIDD的这一特点表明，家系内女性基因突变者的子女均可能遗传此病变基因而得病，而男性基因突变者的子女不可能得病。故而根据此特点，尽早进行基因检测，可通过优生优育指导，阻断此病在子代的延续。(2)神经性耳聋：感音神经性耳聋是线粒体DNA突变的常见表现之一。张博等[9]研究指出由于内耳细胞内突变的线粒体DNA不断积累，ATP生成不能满足细胞能量需求，致使神经传导受阻，听力逐渐丧失。另一项研究显示，在A3243G突变的患者中，30%～75%的患者存在感音神经性耳聋[7]。A3243G突变导致听力受损的临床特征是双侧对称性感音性感音神经性耳聋，最初较高频率听力受损，随后较低频率听力受损。(3)糖尿病：大多数MIDD患者糖尿病起病隐匿，类似2型糖尿病，此外，高达8%的MIDD病例可表现为1型糖尿病，这取决于胰岛功能受损的严重程度。在MIDD患者中，由于胰岛素敏感性正常，二甲双胍疗效不如2型糖尿病患者，且二甲双胍治疗使乳酸性酸中毒风险增高[10]。(4)其他系统表现：在MIDD的最初研究报道中指出，该病对胰岛功能和中枢神经系统造成影响，但在随后几年的研究证明，MIDD不仅局限于2个器官，而是线粒体多器官功能紊乱综合征，除中枢神经系统和内分泌器官受累外，MIDD还可表现为周围神经系统、前庭功能、眼睛、心脏、胃肠道和肾脏等多系统脏器受到影响[11]。

鉴于线粒体糖尿病的临床特点，一旦临床上发现早发糖尿病、体质量减轻、母系遗传、口服降糖药效果不佳、较快行胰岛素治疗或伴神经性耳聋的患者，应及时行基因检测，尽早明确诊断，调整治疗方案，改善患者生活质量，指导优生优育，降低误诊率。