中西医治疗阿尔茨海默病的研究进展

鲍 倩 苏志伟 姬梦丽 李思锐

(河北中医学院2017级硕士研究生，河北 石家庄 050091)

阿尔茨海默病(alzheimer disease，AD)是一种缓慢进行性的神经系统变性疾病，是世界范围内痴呆症的最常见类型，多见于65岁以上的人群，临床表现以进行性记忆力减退、智力和人格障碍等为主要症状，严重影响患者的生活质量，给家庭和社会造成沉重负担，并随着我国社会老龄化的发展，其发病率也逐年升高，已成为一项不容忽视的公共健康问题[1]。中、西医学者从不同的角度出发对AD开展深入研究，均已取得一定进展。兹就近年来有关中西医治疗AD的研究进展综述如下。

1 AD的西医研究

1.1. 发病机制 目前，AD的发病机制尚不十分明确，先前研究发现，AD患者基底前脑胆碱能神经元大量受损，甚至死亡，突触前乙酰胆碱的合成及对乙酰胆碱的摄取能力都明显下降,且严重程度与患者的认知功能障碍呈正相关，因此有学者提出了胆碱能假说[2]。随着病理学研究的深入，发现淀粉样蛋白斑和Tau蛋白过度磷酸化是AD患者的2个主要病理特征，并相应提出淀粉样蛋白级联学说，认为β-淀粉样蛋白(Aβ)水平升高是AD发生的重要因素[3]。Aβ是淀粉样蛋白斑的主要成分，具有引起神经元凋亡和突触丢失、炎性反应、氧化应激、免疫反应等毒性[4]。Tau蛋白的寡聚体也具有神经毒性,能破坏细胞膜完整性、影响轴突运输、引起神经炎症等，且其能在神经元之间传播,诱导正常的Tau蛋白聚集[5]。Tau蛋白过度磷酸化在AD的临床前阶段开始发展，但相对于淀粉样蛋白斑要晚，研究表明体内积累的Aβ可引起Tau蛋白的过度磷酸化，且α-突触核蛋白(α-Syn)在两者相互作用中起到重要作用，AD患者脑脊液中α-Syn水平升高，并且与Tau蛋白磷酸化水平相关[6]。超过50%的尸检报告中发现，AD患者脑中有α-Syn或路易体相关病理，α-Syn还与Aβ相互作用，增强Aβ1-42寡聚体的毒性，Aβ、Tau蛋白、α-Syn可以使彼此聚集，导致更多的Aβ产生、Tau蛋白磷酸化，三者相互作用导致细胞功能障碍和细胞凋亡[7]。近年来，病毒-神经自噬假说引起AD也受到了临床关注。自噬是机体正常的生理功能，但单纯疱疹病毒-1、人疱疹病毒-6、人疱疹病毒-6b等病毒感染中枢神经系统后，可使神经元自噬功能失调，研究发现AD患者的神经元中存在自噬体积聚，表明自噬体形成与自噬体降解之间的不平衡,可能在Aβ积累及Tau蛋白代谢中起作用，另外病毒感染后还可以通过改变线粒体动力学和促进炎症来增加氧化物种类的产生，加速AD病情的进展[8]。

1.2 西医治疗

1.2.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前临床治疗AD应用最为广泛、有效的药物，他克林又名氨氢吖啶，是第1个被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗轻、中度AD的上市药物，卡巴拉汀是第2代乙酰胆碱酯酶抑制剂，多奈哌齐是目前治疗轻、中度AD的一线用药，属于第3代乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制剂[9]。盐酸美金刚是第1个FDA批准用于治疗中、重度AD的药物,主要通过调节脑内谷氨酸水平发挥作用，是一种安全、有效,且较有市场前景的药物[10]。

1.2.2 靶向治疗 AD的靶向治疗也是目前临床研究热点，关于靶向Aβ的疫苗已进入临床试验中，但效果尚不明[11]。P-糖蛋白也可作为AD治疗的靶点，P-糖蛋白参与脑内Aβ的外向转运,通过靶向治疗P-糖蛋白可以减少Aβ在脑内沉积[12]。后有学者提出嘌呤P2X7受体可作为治疗AD的潜在靶点，P2X7受体广泛分布于中枢神经系统中,在星形胶质细胞和小胶质细胞都有表达，而小胶质细胞是神经炎症的主要启动因素,抑制小胶质细胞中P2X7受体可缓解AD的神经炎性反应[13]。总之，靶向治疗在AD治疗上具有广泛前景，但目前仍处于初期阶段，仍需进一步探索。

1.2.3 其他 另有大量的研究表明，非甾体抗炎药通过抑制神经炎症可以防治AD[14]；卡介苗可降低AD模型小鼠脑内Aβ沉积,控制血清中的炎症因子水平，改善AD小鼠的行为[15]；消退素D1能通过影响小胶质细胞的代谢，抑制神经炎性反应，改善AD小鼠的认知能力障碍[16]；粒细胞集落刺激因子可通过减少炎症因子的释放从而发挥抗炎作用，改善AD大鼠的学习能力、记忆功能[17]；自噬功能的调节可能成为AD治疗的新策略，经mTOR依赖性和非依赖性途径调节自噬的药物可有效缓解AD症状，为临床治疗AD提供了新的理论依据[18]。

2 AD的中医研究

2.1 病因病机 中医历代文献中无AD的病名记载，但大量相关症状描述散在见于呆证、痴证、善忘、痴呆等病症中，并认为其病位在脑，与脏腑气血关系密切，基本病机是本虚标实。《灵枢·天年》载：“六十岁，心气始衰，若忧悲，血气懈惰，故好卧。七十岁，脾气虚，皮肤枯。八十岁，肺气衰，魄离，故言善误。”清·王清任《医林改错》载：“所以小儿无记性者,脑髓未满,高年无记性者脑髓渐空。”清·程国彭《医学心悟》载：“肾主志，肾虚则智不足，故善忘其前言；又心藏神，神明不充，则遇事遗忘也。”

2.1.1 脏腑辨证 刘建强等[19]认为，肾为先天之本，主骨生髓，上通于脑，肾气衰竭,精髓缺乏是AD发生的主要病因。马琳[20]认为，肾为先天之本，藏精生髓，心为君主之官，主血脉司神明，肾中精气亏损是AD发病的基础，心主神明功能减退是AD发生的重要因素，心肾亏虚、心肾不交是AD的基本病机。于佳佳等[21]认为，脾胃虚弱是AD发病的关键因素，脑以髓为体,以神为用，髓与神的生成、充沛皆需脾胃补养，脾胃虚衰，运化无力，气血化源不足，气虚运血无力，血虚脉道不荣，导致精亏髓衰，清窍失养，发为AD。平卫燕等[22]认为，肝功能异常也会导致AD的发生，肝主藏血、主疏泄，其功能正常则五脏之气畅达，气血调和，百病不生，若肝失疏泄，则气机不畅，气血失和，进而导致经络阻滞，脏腑功能失调，脑窍失养，最终引发AD。谢宁等[23]认为，肺在AD的发生发展过程中也有重要作用，肺主气，朝百脉，主治节，调水道，治理和调节全身气机运行及水液代谢，肝、心、脾、肾的功能无一不与肺密切相关，故可从调畅肺之气机入手，而达到调补五脏虚损，治疗和延缓AD进展的目的。

2.1.2 经络辨证 魏江平等[24]从脏腑经络传变探讨AD的病机衍变规律，认为脏腑是构成和维持人体的核心，而经络则是气血津液输布、濡养五脏、灌溉百骸的通道。随着年龄增长，出现精气不足，正气亏虚，不能抵抗外邪，使邪由皮入络,流注经脉,扰乱脏腑气血,客于脑络,经络痹阻,但脑络功能正常或元神未扰,当属AD临床前期阶段；当经络轻度阻塞,气血津液灌注不足或流通不畅,当属AD轻度认知障碍阶段；正邪相争,经络阻塞或受损,虚瘀痰毒互结,脑之气络血络损伤,元神受损而成呆,当属AD痴呆阶段。刘莉莉[25]认为，少阴属心、肾两脏，心主血脉，肾主藏精，少阴病的本质就是心肾虚衰，心虚神不充则精神萎靡，肾虚精不足则倦怠乏力，AD的症状恰如少阴病的表现，是少阴证寒化或热化的表现，并提出从少阴辨证论治AD。

2.1.3 阴阳辨证 阴阳学说也是中医核心理论之一，《素问·生气通天论》中记载“阴平阳秘，精神乃治。阴阳离决,精气乃绝”，说明了阴阳平衡对人体生理活动、精神状态的重要性。韦云等[26]认为，阴阳失衡与AD患者神经细胞自噬失调密切相关，人体阴阳相互为用、相互制约，是一个动态平衡和发展的过程，而自噬是细胞的一种生命现象，可调节细胞的生长和凋亡，实现细胞本身的代谢和更新，两者具有相似的内涵，人体阴阳平和，自噬功能正常，细胞才能发挥正常的功能，一旦机体阴阳平衡受到破坏，自噬功能也会随之发生紊乱，而导致AD的发生。

2.2 中医治疗

2.2.1 中药治疗 胡增峣等[27]收集整理了132首治疗AD的中药复方，共包括150种中药，经数据分析发现，治疗AD用药主要以补虚泻实为主，补益精气、养血活血、通络开窍、利水渗湿是治疗AD的主要策略。薛丽君等[28]采用大定心汤治疗AD患者30例，并与采用盐酸多奈哌齐片治疗30例对照观察。结果：治疗组总有效率76.7%，对照组总有效率43.3%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗后治疗组简易精神状态评价量表(MMSE)评分及日常生活能力量表(ADL)评分改善均优于对照组(P<0.05)。张春梅[29]采用补阳还五汤治疗AD患者39例，并与采用盐酸多奈哌齐片治疗39例对照观察。结果：治疗组总有效率74.36%，对照组总有效率51.28%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗后治疗组MMSE评分及ADL评分改善均优于对照组(P<0.05)。张娜等[30]采用地黄饮子治疗轻度AD患者25例，并与采用盐酸多奈哌齐片治疗25例对照观察。结果：治疗组治疗后MMSE评分及蒙特利尔认知评测量表(MoCA)评分改善均优于对照组(P<0.05)，但ADL评分与对照组比较无差异(P>0.05)。张利平等[31]采用清心益智汤(药物组成包括生黄芪、炒酸枣仁、地龙、火麻仁、赤芍、益智、当归、桃仁、桂枝及炙甘草)治疗AD患者44例，并与盐酸多奈哌齐片治疗44例对照观察。结果：治疗组总有效率81.82%，对照组总有效率63.64%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后AD评定量表-认知分量表(ADAS-cog)评分、ADL评分、MMSE评分及血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、总抗氧化能力(T-AOC)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平改善均优于对照组(P<0.05)。金翔等[32]采用活血通窍方(药物组成包括巴戟天、淫羊藿、熟地黄、川芎、丹参、石菖蒲、远志、茯苓、龟版、龙齿及水蛭)治疗AD患者60例，并与盐酸多奈哌齐片治疗60例对照观察。结果：治疗组中医证候疗效总有效率93.33%，对照组中医证候疗效总有效率70.00%，治疗组中医证候疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后维生素B12、叶酸及同型半胱氨酸(Hcy)水平改善均优于对照组(P<0.05)。

2.2.2 针刺治疗 孙赫楠等[33]采用针刺百会及涌泉治疗AD患者55例，并与口服安慰剂治疗55例对照观察。治疗组取百会及涌泉穴，进针得气后行施提插捻转平补平泻手法。结果：治疗组治疗后MMSE评分、改良长谷川痴呆量表(HDS)评分及乙酰胆碱、Aβ1-40、Aβ1-42水平改善均优于对照组(P<0.05)。谷巍等[34]采用针刺治疗AD患者72例，并与采用盐酸多奈哌齐片治疗69例对照观察。治疗组取穴神庭、百会、风池、完骨、膻中、中脘、气海、血海及足三里，进针得气后，神庭、百会行平补平泻手法，风池行捻转泻法，完骨先行提插补法，后行捻转补法，膻中、气海、中脘行捻转补法，血海、足三里行提插补法。结果：治疗组治疗后MMES评分、ADL评分、ADAS-cog评分及数字广度测试(DS)评分改善均优于对照组(P<0.05)。贾玉洁等[35]采用三焦针法治疗轻、中度AD患者35例，并与采用盐酸多奈哌齐片片治疗36例对照观察。治疗组取穴膻中、中脘、气海、血海、足三里及外关。进针得气后，膻中、中脘、气海、足三里行捻转补法，血海行捻转泻法，外关行平补平泻捻转手法。结果：治疗组总有效率68.57%，对照组总有效率52.78%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后临床医生访谈时对病情变化的印象补充量表(CIBIC-Plus)评分、ADL评分及神经精神症状问卷(NPI)评分改善均优于对照组(P<0.05)，ADAS-cog评分及MMSE评分与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。张堪宝等[36]采用火针联合盐酸多奈哌齐片治疗AD患者46例，并与单纯采用盐酸多奈哌齐片治疗46例对照观察。治疗组取穴第1组肾俞、脾俞及百会，第2组心俞、足三里及四神聪，左手持酒精灯，右手持针具，用酒精灯外焰将针尖烧至变白亮时快速垂直点刺穴位，体穴点刺深度0.5～1.2 cm，头穴点刺深度0.3 cm，2组穴位交替使用，每周治疗1次。结果：治疗组总有效率82.61%，对照组总有效率63.04%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后MMSE评分及ADL评分改善均优于对照组(P<0.05)。

2.2.3 中药联合针刺治疗 唐斯伟等[37]采用补髓益脑汤联合针刺治疗AD患者50例，并与采用盐酸多奈哌齐片联合尼莫地平片治疗50例对照观察。补髓益脑汤药物组成包括人参、紫河车、杜仲、牛膝、龟版、熟地黄、巴戟天、酸枣仁、柏子仁、丹参、胆南星、石菖蒲及甘草。针刺取穴大椎、足三里、哑门、内关及百会，进针得气后，百会行捻转补法，其余穴位行捻转平补平泻手法。结果：治疗组总有效率96%，对照组总有效率68%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后MMSE评分改善优于对照组(P<0.05)。刘江[38]采用中药联合针刺治疗AD患者20例，并与采用盐酸多奈哌齐片治疗20例对照观察。中药采用抵当汤加减，药物组成包括桃仁、大黄、水蛭、虻虫、党参、黄芪、茯苓、当归及炙甘草。针刺取穴百会及大椎，进针后得气持续捻转5 min，留针40 min。结果：治疗组总有效率90.0%，对照组总有效率60.0%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后血清白细胞介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平均低于对照组(P<0.05)。张宾[39]采用人参补精安神方联合醒脑开窍针法治疗AD患者37例，并与采用盐酸美金刚片治疗37例对照观察。人参补精安神方药物组成山药、黄芪、茯苓、桑椹、熟地黄、川芎、桃仁、人参、当归、陈皮、肉苁蓉、珍珠母、酸枣仁及生龙齿。醒脑开窍针法取穴内关、四神聪、人中、三阴交及太溪。进针得气后，内关行提插捻转泻法，人中行雀啄泻法维持至眼球湿润，四神聪沿皮刺向百会，行快速捻转手法维持1 min，三阴交、太溪行提插补法。结果：治疗组总有效率94.59%，对照组总有效率72.97%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后MMSE评分、MoCA评分、HDS评分及ADL评分改善均优于对照组(P<0.05)。

2.2.4 实验研究

2.2.4.1 中药研究 我国药学专著中记载了上百种中药均有抗衰老作用，以补虚药为主，包括人参、女贞子、何首乌、黄芪、绞股蓝、菟丝子、熟地黄等，研究表明多种中药提取物对动物的学习记忆功能均有改善作用，可以通过改善海马区线粒体的功能、减轻脑内神经炎症、降低Tau蛋白磷酸化、降低血清Hcy浓度等多种途径发挥药效，已成为研究治疗AD的热点方向[40]。小檗碱是黄连的有效成分之一，可通过维持线粒体膜电位和腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)生成，增加轴突线粒体密度和长度，并改善线粒体运动，预防因突触损失诱导大鼠海马神经元轴突线粒体的异常[41]。栀子苷可通过增加轴突线粒体密度和长度，改善线粒体运动和海马区神经元的运输，减轻Aβ诱导的轴突线粒体异常，从而逆转突触损失，对AD大鼠海马区神经元的病理学变化有抑制作用，并提高大鼠的学习记忆能力[42]。淫羊藿苷可减少海马区Aβ沉积，调节T淋巴细胞的分化，并调节血浆和脑组织中炎症因子的释放，改善AD小鼠的空间学习和记忆保持[43]。氧化苦参碱可显著降低AD小鼠新皮质与海马区中Aβ斑块和星形胶质细胞簇的密度，还可降低AD小鼠血清IL-6、IL-1β、TNF-α及IL-17a等促炎细胞因子的浓度[44]。通天草醇提物能降低AD小鼠血清中炎性因子IL-6及TNF-α含量，降低炎症反应，并缓解血脑屏障损伤,进而改善小鼠的学习能力和记忆障碍[45]。海松子提取物可通过调节AD转基因秀丽隐杆线虫体内谷胱甘肽S转移酶-4(GST-4)的表达，增强秀丽隐杆线虫的抗氧化应激能力,减少Aβ的聚集，从而减轻AD秀丽隐杆线虫体内Aβ的毒性[46]。青蒿素可通过核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1(Nrf2/HO-1)信号通路发挥抗炎、抗氧化、减少线粒体损伤的作用，改善Aβ1-42诱导的氧化应激对人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)的毒性作用[47]。仙茅苷能够缓解AD大鼠海马区神经元的损伤,减少神经元凋亡，进而改善大鼠的学习记忆功能[48]。虎杖醇提物可显著抑制Tau蛋白磷酸化位点Ser396、Ser199、Ser404及Thr231蛋白表达，降低AD小鼠Tau蛋白磷酸化水平，提高小鼠的学习记忆能力[49]。山茱萸多糖可抑制AD大鼠马糖原合成酶激酶(GSK)-3β蛋白的表达，从而降低Tau蛋白过度磷酸化水平，改善大鼠的学习记忆能力[50]。

2.2.4.2 针刺研究 三焦针法可明显改善AD小鼠的学习记忆能力，其作用机制可能是通过触发包含调节神经元突触可塑性、激发神经元内质网细胞应激反应和神经保护、逆转神经退行性病变进程等多个功能模块的基因表达而实现[51]。针刺百会及肾俞可显著提高AD大鼠血清中Aβ内化相关蛋白酶的表达，促进Aβ的清除，保护神经细胞，改善大鼠学习记忆能力[52]。针刺肾俞、百会、血海及膈俞可下调AD小鼠大脑海马区神经元线粒体分裂蛋白1(Fis1)的表达，提高线粒体融合蛋白1(OPA1)表达，改善线粒体超微结构,进而提高AD小鼠的学习记忆能力[53]。针刺四关及足三里可提高AD大鼠脑组织中SOD水平，降低MDA水平，提高大鼠的抗氧化能力，保护神经细胞，提高大鼠的学习记忆能力[54]。电针百会、太溪及足三里可提高AD大鼠血清SOD水平，降低MDA水平，减轻自由基对脑组织的损伤，并下调大脑中细胞周期调控蛋白P53及P21的表达，减少神经细胞凋亡，改善大鼠的学习记忆能力[55]。

3 总结与展望

综上可知，AD是由多因素所导致，其发病机制复杂，中、西医学者结合各自学科的特点，进行了不同方向的研究，但归根结底都可汇集到通过减少Aβ沉积、降低Tua蛋白磷酸化水平、抑制炎性反应、提高抗氧化能力、改善线粒体功能等方面作用机制来改善AD症状。目前西医治疗AD以单靶点药物为主，多靶点药物偏少，而中医强调治病求本，在辨证用药的基础上常联合针刺综合治疗，实现多通道干预，从而达到多靶点治疗，具有一定优势。但同时中医治疗也存在一定的缺陷，各家对于AD的选方用药或针刺取穴具有一定主观性，尚未形成统一的行业标准，疗效的判定标准也不统一，可重复性较差，不能全部适用，有待将来通过整合相关中医资源，建立统一完善的理论体系，以期更好地为广大AD患者服务。