自体脂肪注射治疗病理性瘢痕的研究进展

王浦 秦泽莲

北京大学第三医院成形外科100191

病理性瘢痕是创伤异常愈合的结果。作为典型的纤维增生性疾病，成纤维细胞的过度增殖及活性增加在病理性瘢痕的形成过程中起至关重要的作用。1893 年Neuber 首次报道使用自体脂肪移植技术填充面部凹陷性瘢痕取得良好的效果。目前，自体脂肪注射已被广泛应用于整形美容手术，并被证实具有促进伤口愈合、抗衰老和抗纤维化作用，其中发挥作用的可能是脂肪组织中的基质血管片段（stromal vascular fraction，SVF）和脂肪来源间充质干细胞（adipose-derived mesenchymal stem cell，ADSC）。本文综述自体脂肪注射治疗病理性瘢痕的机制和效果。

一、自体脂肪注射治疗病理性瘢痕的机制

1.SVF的作用：SVF是指脂肪组织消化离心后处于最下层的混合细胞团，其中包含ADSC、血管内皮细胞、单核细胞、周细胞及脂肪前体细胞，这些细胞通过不同的机制影响病理性瘢痕重塑。有研究者将SVF 细胞进行分选发现，其中64%为ADSC［1］。因此ADSC可能是SVF发挥作用的重要部分。

有文献报道，SVF 可以改善杜洛克猪增生性瘢痕模型胶原沉积，降低瘢痕硬度，减少色素沉着，同时增加真皮乳头层网嵴数量，使增生性瘢痕组织结构更倾向于正常皮肤［2］。Wang等［1］通过SVF混合脂肪细胞外基质（SVF-gel）治疗兔耳增生性瘢痕，结果显示，SVF-gel 可能通过减轻炎症反应抑制增生性瘢痕的发展。迄今未见SVF治疗瘢痕疙瘩的研究报道，这可能与没有合适的瘢痕疙瘩动物模型有关。

2. SVF 中ADSC 的作用：2001 年，Zuk 等［3］首次发现ADSC，相较于骨髓间充质干细胞，ADSC 具有可大量获取、易于培养等优点。自体脂肪及ADSC均由吸脂获得，吸脂导致脂肪组织发生严重的创伤，进而启动伤口愈合的级联反应，释放出相关调节因子作用于ADSC 以促进其增殖和分化，从而恢复组织的完整性和稳态，这可能是ADSC 调控病理性瘢痕的机制之一［4］。

成纤维细胞过度增殖是病理性瘢痕的病因之一。多项研究证实，ADSC 可以抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞（KF）和增生性瘢痕成纤维细胞（HF）的增殖、迁移和侵袭能力［5-8］。韩兵［8］对与ADSC共培养的KF和HF进行细胞周期检测，发现KF 和HF 细胞周期被阻滞在G0/G1 期，细胞DNA 复制被抑制，从而使KF和HF的增殖受抑。Liu等［9］通过在体裸鼠瘢痕疙瘩移植模型发现，ADSC 可能通过外异蛋白A2（EDAA2）、胰岛素样生长因子结合蛋白相关蛋白1/胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP-rp1/IGFBP-7）和血小板反应蛋白1等多条旁分泌途径调节瘢痕的增殖、迁移和血管生成。

在伤口愈合过程中，转化生长因子β（TGF-β）可以通过调节血管生成、肌成纤维细胞分化、细胞外基质合成及角质形成细胞迁移等促进伤口愈合［10-12］。在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕中，TGF-β/Smad 通路被异常激活，导致成纤维细胞过度增殖和细胞外基质沉积。当ADSC与KF和HF共培养时，TGF-β/Smad 通路及其下游相关蛋白和生长因子表达被抑制，且TGF-β的拮抗物核心蛋白多糖mRNA表达明显增加，从而抑制瘢痕疙瘩和增生性瘢痕中胶原合成和细胞外基质沉积，进而抑制病理性瘢痕的形成［5-6，8-9］。同时，p38/MAPK通路可以调控TGF-β表达，ADSC 可以通过降低磷酸化p38的表达水平，抑制TGF-β/Smad 通路激活，从而发挥抗纤维化作用［13］。

此外，ADSC 还可通过Notch/JAG 通路调控病理性瘢痕。Notch/JAG 通路激活可以促进成纤维细胞激活和上皮间质转化，可以与TGF-β 共同调节上皮间质转化和纤维化［14-18］。Han 等［6］发现，ADSC 通过抑制Notch1、TGF-β1 及其配体的表达，从而抑制KF和HF上皮间质转化和纤维化。

二、自体脂肪注射在病理性瘢痕治疗中的应用

1.自体脂肪注射物改善病理性瘢痕的大小、质地和局部症状：2008年Klinger等［19］首次报道将自体颗粒脂肪注射入瘢痕真皮皮下交界处治疗3例面部严重烧伤后增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，结果显示，治疗后瘢痕厚度、皮损柔软度和皮肤弹性均得到改善。同样，Brongo 等［20］也报道类似的结果。对于非烧伤后增生性瘢痕，使用自体脂肪注射也取得了满意的结果。Mazzola 等［21］使用自体颗粒脂肪注射入瘢痕及其皮下组织治疗10例气管切开术后增生性瘢痕，在平均21.3个月的随访期间，不仅增生性瘢痕厚度降低，局部瘙痒和疼痛也明显得到改善，病变部位颜色接近正常；同时，气管与周围组织粘连情况明显改善。Xu 等［22］通过在瘢痕一端切开0.5cm 切口将乳糜脂肪注射入增生性瘢痕内，经过3 次注射治疗后，80 例增生性瘢痕患者温哥华瘢痕评分较治疗前明显降低，有效率高达93.75%。Onur Erol 等［23］采用非剥脱激光联合联合瘢痕内自体颗粒脂肪注射治疗288 例烧伤后增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，并对治疗前后的照片和瘢痕的硬度、质地、柔软度和颜色进行评估，在平均3.6年的随访时间里，95%的患者瘢痕获得了中度以上的改善，只有5%的患者瘢痕没有改善或轻度改善。以上研究均表明，自体脂肪注射是治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的有效方法。

2.自体脂肪注射后病理性瘢痕的组织学改变：病理性瘢痕的形成主要是由于成纤维细胞的过度生长和胶原合成、分泌紊乱所致。多项研究显示，经过脂肪注射治疗后增生性瘢痕和瘢痕疙瘩内成纤维细胞数量和密度减少，真皮内Ⅰ型、Ⅲ型胶原明显减少，胶原纤维排列整齐且纤维束变细，血管密度也有所下降［19-23］。并且有研究者认为，烧伤后增生性瘢痕和瘢痕疙瘩经过自体脂肪注射治疗后，皮肤附属器与正常组织相似，病变部位更适合毛发移植［19，22］。

3.脂肪供区及注射剂量的选择：脂肪供区一般为大腿内外侧及腹部。有研究显示，在相同条件下大腿外侧供区的脂肪组织可能会获得更多的ADSC［24］。而另一项研究显示［20］，自体脂肪注射治疗增生性瘢痕时，以大腿内侧供区的脂肪疗效最好，大腿外侧次之，腹部供区最差。对于瘢痕治疗脂肪供区的选择，还需要更多的临床研究来验证。

在自体脂肪注射治疗病理性瘢痕的研究中，大部分［19-23］将脂肪注射分为2 ～3 个疗程进行，每疗程间隔3 个月。Mazzola 等［21］根据瘢痕大小，首次脂肪注射量为3 ～10 ml，第2次注射量为3 ～5 ml。另一项研究［22］则根据瘢痕面积每次注射0.5 ml/cm2乳糜脂肪。而Onur Erol等［23］则将注射分为5 个疗程，每3 个月注射1 次，每次注射脂肪量为2 ～50 ml。以上研究均取得较好的治疗效果。脂肪注射剂量主要与瘢痕大小相关，但目前缺乏共识，未来可能需要开展更多关于注射剂量相关的研究。

4.自体脂肪注射的并发症：常见的并发症有疼痛、脂肪栓塞、皮肤坏死、感染及脂肪供区损伤等［25］。随着自体脂肪注射在整形美容及其他领域的应用增多，关于脂肪注射并发症的报道也逐渐增加，但在病理性瘢痕治疗方面的并发症却鲜有报道。Mazzola等［21］的研究显示，自体脂肪注射治疗增生性瘢痕时患者供区和受区均未出现并发症。这可能与瘢痕组织病理学特征有关，即纤维异常增生并含有丰富的胶原，大血管较少，因此发生脂肪栓塞的概率较低。但是，自体脂肪注射的其他并发症应当引起注意，尤其是感染和供区损伤。由于术中原因导致的感染发生率较小，感染常继发于脂肪坏死或血肿形成后。为避免感染发生，应当注意术中无菌操作，并根据瘢痕大小注射合适剂量的脂肪。虽然关于自体脂肪注射供区发生病理性瘢痕的报道较少，但有瘢痕体质者应当注意供区新发病理性瘢痕的可能。

三、结语

综上，自体脂肪注射在治疗病理性瘢痕研究中取得令人欣喜的效果。ADSC是目前自体脂肪注射研究中的热点，其具有易获得、多功能等优点，可以通过旁分泌途径及多条信号通路来影响病理性瘢痕的形成和发展。目前有关自体脂肪注射在病理性瘢痕治疗中的研究相对较少，更多的作用机制和治疗标准还需进一步探究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突