化学预防乳腺癌新进展

高伟 许弄章 王翠红 陈敏

根据2018年全球癌症统计报告，乳腺癌的发病率，仅次于排名第一的肺癌，乳腺癌的死亡率位于所有癌症致死率的第五位[1]。其中，女性乳腺癌的发病率(46.3%)和死亡率(13.0%)都位居最高位，成为全球女性健康的主要威胁之一。在我国每年约有27.9万新发乳腺癌患者，6.5万人死于乳腺癌，女性乳腺癌的中位发病年龄为48.7岁，并且发病年龄在不断向年轻化发展[2,3]。随着乳腺癌发病的不断增加，对社会以及家庭造成的负担与压力也在急剧增大，因此，制定降低乳腺癌的风险策略，寻求乳腺癌最佳的预防方法，越来越显示出其意义的重大。1976 年，SPORN[4]已经定义了“化学预防”：化学预防又称为预防治疗，是指通过使用天然或人工合成的药物，来阻断引发癌变的DNA损伤或者逆转已经发生的癌前细胞转变，从而达到抑制乳腺癌发生的目的。鉴于大多数乳腺癌的激素依赖性(至少在疾病的早期阶段)[5]，乳腺癌一级预防中研究最多的药物为：选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators，SERMs)[6]；此外，研究较为成熟的乳腺癌预防药物还包括：抗雌激素类药物—芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)[7]；近年来，“化学预防”肿瘤逐渐成为广大学者的研究热点，许多具有潜在预防肿瘤的化学药物例如：微量营养素、抗胆固醇药物、非甾体抗炎药以及抗骨质疏松的药物[8-12]等，越来越多地被研究用于乳腺癌的预防。美国临床肿瘤学会(ASCO)[13]、美国国家综合癌症网络(NCCN)[14]等多个权威组织，推荐在乳腺癌高风险女性中使用一些激素相关的化学预防药物，但是由于药物产生的毒副作用，使得多数女性拒绝使用相关药物，或者使用药物的依从性差。对于应用化学预防乳腺癌方面，根据高危防治对象自身情况，如何在利益和风险中进行权衡是防治应用的关键。本文就化学预防乳腺癌研究进展方面进行综述。

1 化学预防乳腺癌的主要药物

1.1 选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators，SERMs)

1.1.1 他莫昔芬(Tamoxifen，TAM)：是美国FDA最早批准用于乳腺癌预防治疗的药物。目前已有足够多的临床证据表明，该药物可以显著降低雌激素受体阳性的乳腺癌高危女性乳腺癌的发病率。关于TAM临床试验方面，主要来自：英国皇家马斯登医院试验(The Royal Marsden Hospital Tamoxifen Randomized Chemopr-evention Trial)[15]、意大利他莫昔芬预防研究(Italian Randomized Tamoxifen Prevention Trial)[16]、欧洲国际乳腺癌干预研究Ⅰ(International Breast Cancer Intervention Study-Ⅰ，IBIS-Ⅰ)[17]以及美国国家乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，NSABP-P1)[18]这四大著名试验。在NSABP-P1试验中，对年龄在35～59岁，5年Gail评分>1.66%或患有小叶原位癌(LCIS)的患者，随机分2组，每天予以TAM 20 mg或安慰剂5年。应用TAM组，使浸润性乳腺癌患者的累计发病率显著低于安慰剂组(22.2‰ vs 43.4‰)，其仅对雌激素受体阳性的患者有效[18]。尽管各个试验数据收集和研究设计方法存在差异，但所有这些试验表明，使用TAM治疗5年后，雌激素受体阳性乳腺癌减少了30%以上，在雌激素受体阴性患者中却未观察到显著降低[17,18]。同时，在试验中过程中发现，TAM存在增加子宫内膜癌和肺栓塞等风险，并且在>50岁的女性中风险更大[19]。

1.1.2 雷洛昔芬(Raloxifene，RAL)：是第二代SERMs，不良反应比TAM要少。在NSABP P-2试验中，对TAM和RAL进行有效性及安全性的比较，试验结果表明，在预防浸润性乳腺癌方面RAL要低于TAM[20](效果约为TAM的76%)。RAL在子宫内膜癌和血管栓塞等方面不良事件的风险小于TAM，而TAM相较于RAL具有更长的遗留效应[21]。综合利弊，RAL仍是预防浸润性乳腺癌的良好选择。在美国，RAL已经批准用于降低绝经后骨质疏松症女性浸润性乳腺癌或绝经后乳腺癌高危患者的风险。此外，几种三代SERMs，例如：奥昔米芬、拉索昔芬、阿唑昔芬(LFX)和巴塞多芬(BZA)等，也被研究用于乳腺癌的预防，但只有BZA已达到临床使用阶段。 BZA在临床前研究中表现出有效作用，但其功效在关键临床试验中受到限制[22]。

1.2 芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI) 近年来，AI逐渐成为代替TAM做为绝经后女性乳腺癌的一级预防用药。芳香化酶是体内合成雌激素的重要酶，AI通过抑制芳香酶来减少循环血中的雌激素水平[23]。MAP.3试验中，入组4 560例绝经乳腺癌高危女性，分为依西美坦组和安慰剂组，中位随访35个月，依西美坦降低浸润性乳腺癌年发病率65%(0.19% vs 0.55%，HR=0.35，P=0.002)；降低浸润性乳腺癌合并导管内癌的发病率(0.35% vs 0.77%，HR=0.47，95%CI 0.27～0.79)[24]。在药物的不良反应方面，相比较安慰剂组其在发生组关节炎、潮热等方面要高于安慰剂组[24]。依西美坦无SERMs类严重的不良反应，是第一个被证实用于绝经后乳腺癌预防安全有效的芳香化酶抑制剂。

在IBIS-Ⅱ试验中，对阿那曲唑进行了评估试验[25]。入组3 864例绝经后乳腺癌高危女性，分为阿那曲唑和安慰剂组。中位随访5年结果显示，阿那曲唑同样对雌激素受体阳性的乳腺癌具有预防作用，对受体阴性无预防作用。该研究还发现阿那曲唑对于其他肿瘤(皮肤、胃肠系统)也具有一定的预防作用。在不良反应方面，主要存在骨关节疼痛、眼睛干涩、高血压以及血管舒缩等。试验还未涉及5年后随访，在长期获益方面还缺乏相应数据。

意大利TAM阿那曲唑(ITA)试验，组间依西美坦研究(IES)，奥地利乳腺癌和结肠直肠癌研究组(ABCSG-8)以及乳腺国际组(BIG)1-98研究等试验表明，辅助治疗中，AIs药物在前期单种和应用TAM 2～3年后再用AIs药物，在降低乳腺癌发病率方面比TAM更有效[26-30]。中国抗癌协会乳腺癌诊治指南(2017版)[31]中，各乳腺癌内分泌治疗的专家已达成了共识，在绝经后患者辅助内分泌治疗方案中，向所有绝经后的ER和(或)PR阳性患者推荐第三代AIs药物。同时AIs药物在引起骨代谢异常、骨密度下降以及骨质疏松等方面的不良反应也逐渐被广大学者所关注[31,32]。

2 化学预防乳腺癌的新方向

2.1 阿司匹林(Aspirin) 阿司匹林属于非甾体抗炎药，其作用对于癌症防治方面，美国预防服务工作组(USP-STF)于2016年4月12日明确提出了阿司匹林可以用于直肠癌的一级预防，并且被写入了官方指南[33]。非甾体抗炎药最被认可的抗肿瘤机制主要是通过抑制体内环氧化酶(COX)活性[34]，从而减少前列腺素(PG)的生成。其通过调节细胞增殖和凋亡从而抑制肿瘤的增长，此外还可以抑制肿瘤新生血管的生成以及减少雌激素的合成等[35,36]。

关于阿司匹林对乳腺癌防治方面的研究有很多，但是近几年来，对于阿司匹林是否能有效地防治和辅助治疗乳腺癌，不同的学者保持着不同的看法。许多研究表明，长期服用阿司匹林能够降低乳腺癌的发病率和死亡率，可以用于乳腺癌的防治[37-40]。一项针对居住在苏格兰泰赛德地区的4 627名乳腺癌患者的研究报告称，确诊后使用低剂量阿司匹林使乳腺癌死亡率降低了58%[38]。徐晶等[39]Meta分析结果标明，阿司匹林可以降低乳腺癌的发病率，特别是对于ER+PR+肿瘤和绝经后女性效果更为显著。Lu等[40]，对857 831名参与者进行了阿司匹林剂量相关的Meta分析，研究发现阿司匹林摄入频率和持续时间与乳腺癌风险之间存在阈值效应，并标明预防乳腺癌的阿司匹林摄入的推荐频率和持续时间分别为2～7次/周和> 5年。与之相反的是，一些研究表明，阿司匹林并不能降低乳腺癌的发病率[41-43]。Jacobs等[41]对77 413名参与者，进行1992至2001年的随访，即使长期规律使用阿司匹林(≥30片/月，≥5年)，也与乳腺癌的发病无关。Baroon等[42]对4 540名年龄50～80岁，诊断为Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌的女性进行调查，发现乳腺癌诊断后使用阿司匹林与降低乳腺癌特异性死亡率无关。Frisk等[43]在21 414例的大型队列研究中，表明使用阿司匹林与减少乳腺癌特异性死亡无关(诊断前使用阿司匹林：HR 0.93，95%CI 0.77～1.12；诊断后使用阿司匹林：HR 1.00，95%CI 0.74～1.37)。

关于阿司匹林是否对乳腺癌起到预防作用，目前还存在争议，需要进一步进行研究，以确定与乳腺癌预防和生存中给予阿司匹林给药相关的潜在利弊关系。

2.2 维生素D(Vitamin D) 研究表明，维生素D缺乏与肿瘤过程(如乳腺癌，结肠直肠癌和前列腺癌)之间的关系[44,45]。维生素D通过诱导细胞凋亡，刺激细胞分化，抗炎和抗增殖作用以及抑制血管生成等多种机制影响肿瘤过程[46,47]。临床中检测血浆25(OH)D水平被广泛认为是人体维生素D状态的指标。

大量研究显示，体内维生素D水平与乳腺癌的发病有关，缺乏维生素D，会增加乳腺癌的发生风险[48-51]。Alipour等[49]对健康女性、乳腺良性病变以及乳腺癌女性，进行了血清中25(OH)D比较，其指出缺乏维生素D会增加3倍乳腺癌的发生风险。Madden等[50]调查了乳腺癌诊断后使用维生素D与相关死亡率之间的关系；与未使用维生素D组相比，使用维生素D可以使乳腺癌的特异性死亡率降低20% (HR 0.80，95% CI 0.64～0.99，P=0.048)，且在诊断后6个月内开始使用，比率会更高。在一项对50 844 名具有乳腺癌高危因素的女性研究中表明，血清中25(OH)D的水平与绝经后乳腺癌的发生风险呈负相关，25(OH)D(>38 ng/ml)可以降低乳腺癌21%的发生风险[51]。虽然，到目前为止有大量的研究表明，维生素D在乳腺癌预防以及预后方面起到重要作用，但是流行病学证据[52]并不一致，关于维生素D与乳腺癌的关系还需更多大型随机对照试验进行验证。

2.3 益生菌(Probiotics) 益生菌是一类对宿主有益的菌类，其主要包括：乳杆菌属、革兰阳性球菌以及双歧杆菌属几大类[53]。许多研究证实，益生菌在肿瘤防治方面具有潜在的应用价值。益生菌在肿瘤防治方面的作用制剂主要包括提高机体免疫、抗炎、抗氧化及代谢使致癌物质失活等[54]。肠道微生物群通过肠肝循环调节非卵巢雌激素水平的作用被认为参与了异黄酮的代谢，异黄酮通过抗炎，抗氧化，抗血管生成等作用于乳腺癌细胞[55,56]。Zamberi等[57]用一种益生菌饮料(kefir water)治疗4T1小鼠乳腺癌细胞，实验结果表明，该益生菌饮料可以诱导癌细胞凋亡，显示出了对4T1细胞的细胞毒性。Van’t Veer等[58]在1989年曾进行了133名乳腺癌患者和289名对照人员的发酵乳产品消费量调查，结果显示，在所调查的人中，对照组发酵乳产品消费量显著要高于乳腺癌患者组。在一项基于日本女性的病例对照试验中同样表明，干酪乳杆菌饮料的消耗量与乳腺癌发生之间呈负相关[59]。益生菌似乎在预防和治疗乳腺癌方面具有潜在作用。然而，目前还需要更多的临床研究来验证其功效和安全性。

除此之外，还有许多药物显同样示出的乳腺癌预防的潜力，例如：类维生素A、二甲双胍、他汀类药物以及表皮生长因子受体抑制剂等[60-62]。目前研究中的多数药物只对雌激素受体阳性的乳腺癌有预防潜力，因此，在寻找乳腺癌预防药物的道路上，希望找到对雌激素受体阴性的乳腺癌有作用的一类安全、有效且不良反应小的药物。

3 化学预防乳腺癌药物在人群中的应用现状

美国是乳腺癌的高发国家，一项调查中显示只有0.03%(20 598例)的女性服用他莫昔芬进行乳腺癌预防，0.21%(96 890例)的女性服用雷洛昔芬进行乳腺癌预防[63]。英国一项对21 423例高危乳腺癌患者的荟萃分析中，乳腺癌化学预防药物使用率仅为16.3%[64]。在中国一项对183例高危乳腺癌女性的调查中，预防药物的使用率为22.4%[65]，此研究中预防药物的使用率较高可能与样本量少、样本的客观风险较高且试验中的样本均收集于医疗机构等因素有关。

导致只有少数人群接受化学预防的原因主要是：药物本身的严重不良反应，部分高危女性人群对预防药物认识不够全面等。对于是否应用化学药物进行乳腺癌预防这个问题，应将乳腺癌的相关知识、乳腺癌患病风险以及进行化学预防的获益与风险进行告知，权衡利弊后由高危人群进行决策。对于如何提高乳腺癌患者对化学预防药物的使用率方面，可以通过加强乳腺癌高危人群与相关专业人员的沟通、提高乳腺癌高危风险的评估的准确性等[66]。

许多化学药物在乳腺癌防治方面均具有潜在作用，目前只有他莫昔芬(TAM)和雷洛昔芬(RAL)获得美国FDA批准，用于乳腺癌的预防。但是，由于其严重的不良反应使其在实际的应用中受到限制，因此，在寻找一种不良反应小、适用范围广且在乳腺癌防治方面具有明显疗效的预防药物，成为各国学者的目标。但是，目前大多数研究还缺乏大型临床对照实验进行证实，乳腺癌化学预防任重而道远。