胰岛自身抗体是1型糖尿病分期的重要依据——访中南大学附属湘雅第二医院院长周智广教授

文图/《中国医药导报》主笔 潘 锋

由北京大学糖尿病中心等主办的第15 届“2019 北大糖尿病论坛”日前在北京举行，本届论坛的主题是“糖尿病精准诊治”，与会专家学者系统回顾了从糖尿病前期到糖尿病、糖尿病并发症等不同阶段的治疗策略，分享了糖尿病精准医学研究的新成果。中南大学附属湘雅第二医院院长、国家代谢性疾病临床医学研究中心主任周智广教授，在题为“1 型糖尿病分期研究进展”的报告中介绍了1 型糖尿病（T1DM）分期研究的新进展并指出，胰岛自身抗体是T1DM 重要的分期依据，对指导T1DM 早期精准干预具有重要意义。

T1DM分3 期

周智广教授说，T1DM 是一种自身免疫性疾病，在遗传易感基因和环境因素相互作用下，人体的天然免疫和获得性免疫被激活，诱发特异性免疫攻击破坏了胰岛β 细胞，导致胰岛β 细胞功能衰竭和胰岛素绝对缺乏。T1DM 患者症状多比较重，酮症、酮症酸中毒倾向明显，治疗困难，患者需终身依赖胰岛素治疗。

周智广教授介绍，根据调查我国全年龄段T1DM 发病率为1.01/10 万，我国每年新增约13 000 例T1DM 患者，其中超过9000 例为15 岁以上成年人，而在过去的20 年里我国15 岁以下人群T1DM 新病例数量增长了近4 倍。2018 年世界知名期刊BMJ 刊登了“中国1型糖尿病研究小组”的一项研究报告，该报告披露我国15 岁以下儿童T1DM 发病率为1.9/10 万，15岁到29 岁人群发病率为1.02/10 万，30 岁及以上人群发病率为0.51/10万。研究数据表明，T1DM 好发于儿童，发病高峰在10 岁到14 岁。虽然我国T1DM 发病率低于西方国家，但由于庞大的人口基数和逐年增加的发病率，我国T1DM 绝对患病人数多，居世界第四。

我国是糖尿病大国，2 型糖尿病（T2DM）和T1DM 是防控的重点。来自中国疾病预防控制中心慢病中心的《中国糖尿病疾病负担现状及2030 年预测研究报告》显示，2016 年中国约有9000 万糖尿病患者，1990 年到2016 年年间中国糖尿病患病率增加了78.4%，标化患病率增加了17.4%。2016 年中国糖尿病患病率为6.6%，标化患病率为5.4%，与世界5.5%的患病率水平接近。1990 年至2016 年间中国糖尿病死亡率增加63.5%，标化死亡率略有下降，2016 年中国糖尿病导致约14 万人死亡。周智广教授强调，相对于T2DM，T1DM危害更大、临床结局更严重，防治也更困难。T1DM 已成为我国重大公共卫生问题之一，提高对T1DM的早期认识，做好早期诊断、早期干预意义重大。

周智广教授介绍，T1DM 发生发展是一种连续疾病谱状态，美国糖尿病学会（ADA）、美国内分泌学会（ACE）及青少年糖尿病基金会（JDRF）将T1DM 分为1 期、2 期和3 期，不同分期阶段呈现不同的特点。T1DM-1 期患者血糖正常，但出现两个或多个胰岛自身抗体阳性。研究显示，有遗传风险并达到T1DM-1 期的儿童，发生显性糖尿病5 年和10 年风险分别为44%和70%，终身患病风险为100%。T1DM-2 期患者出现两个或更多胰岛自身抗体阳性，同时伴有糖耐量异常或血糖异常。研究显示，T1DM-2 期5 年内发生临床显性糖尿病的风险达到75%，终身患病风险为100%。T1DM-3 期患者出现糖尿病典型临床症状与体征，如“三多一少”症状和糖尿病酮症酸中毒等，需要依赖胰岛素治疗。

周智广教授强调，T1DM 分期的临床意义在于，能够促进临床治疗方法的研究以预防显性糖尿病发病，T1DM 分期还有利于帮助设计临床干预试验，通过在早期采取干预措施预防或延缓出现糖尿病临床症状。

胰岛自身抗体是重要的分期依据

T1DM 分期的临床依据是什么？ 周智广教授分别做了介绍。

周智广教授说，国内外的研究发现HLA 是T1DM 的重要易感基因。HLA 基因区域占T1DM 风险的30%～50%，非HLA 基因或位点如INS、PTPN22、CTLA4 等约有50 个，每个都具有小到中度的风险效应。HLA 基因和非HLA 基因对T1DM亲属有影响，其风险比一般人群高10 倍到100 倍。同卵双胞胎中发生T1DM 的累计风险高达65%～70%，携带DR3-DQ2/ DR4-DQ8基因型的T1DM 患者同胞，15 岁前发生T1DM 自身免疫的风险高达80%。TEDDY 研究发现，使用高危HLA 基因型筛查，可从一般人群中识别出50%的T1DM 病例，在15 岁以前发病的亲属中可识别出70%的T1DM 病例。

但周智广教授强调，虽然HLA 基因是T1DM 最重要的易感基因，但由于大部分HLA 风险个体不发生显性T1DM，因此HLA阳性对T1DM 的预测价值不高，有必要进行随访并结合胰岛自身抗体阳性进行发病风险评估，独立的遗传易感基因不能作为T1DM 分期的临床依据。此外，研究表明多个环境因素参与了T1DM 的发病机制，包括母亲宫内环境、新生儿分娩方式、病毒感染、宿主微生物、使用抗生素、食物和饮食等，但目前T1DM 的环境致病原因还没有被完全被阐明，当前已知的环境因素对筛查T1DM 风险、分期或预防意义不大，也不能作为T1DM 分期的依据。

“胰岛自身抗体是T1DM-1 期、T1DM-2 期的重要分期依据。”周智广教授说。

周智广教授介绍，T1DM 的靶抗原有胰岛素、GAD65、IA-2、ZnT8 和肽段等，相应的胰岛自身抗体分别是IAA、GADA、IA-2A和ZnT8A 等。胰岛自身抗体IAA比GADA 出现的更早，首次出现IA-2A 和ZnT8A 罕见，胰岛自身抗体与HLA 高危基因型相关，携带DR3/4-DQ8 基因型或DR4/4-DQ8/8 基因型的胰岛自身抗体更常见，而IAA 则与DQ8 基因型相关，GADA 与DQ2 基因型相关。

周智广教授说，胰岛自身抗体数目与发生显性T1DM 速度有关，15 岁以前出现1 个、2 个和3 个胰岛自身抗体的儿童，发生显性T1DM 的比例分别为12.7%、61.6%和79.1%，两个或多个胰岛自身抗体加快了显性T1DM 的发生速度。携带两个或多个胰岛自身抗体的高危儿童，其5 年、10 年、15 年显性T1DM 的发生率分别为43.5%、69.7%与84.2%，一旦高危儿童携带胰岛自身抗体数量在2 个以上，其发生显性T1DM 的终身风险为100%。胰岛自身抗体阳性合并糖耐量异常的亲属，5 年内发展为临床显性糖尿病的风险超过85%。

此外，胰岛自身抗体类型与发生显性糖尿病风险相关。有研究发现，携带IAA+IA-2A 儿童的患病风险达83.6%，显著高于携带IAA+GADA 者和GADA +IA -2A者；携带IA-2A 儿童的患病风险也达到40.5%，显著高于携带GADA 者和IAA 者。同时，年龄也是影响疾病进展速度的重要因素之一，多个胰岛自身抗体阳性的儿童进展至临床糖尿病的速度显著快于成人。另有研究证实，胰岛自身抗体数目与发生显性糖尿病风险相关，携带2 个、3 个及4 个胰岛自身抗体的人群，5 年内发生症状性T1DM 的风险分别为25%、40%和50%。

周智广教授说，影响疾病进展速度的因素除了与胰岛自身抗体的数目、抗体类型、出现抗体的年龄等有关外，还与胰岛自身抗体滴度、亲和力有关。高滴度IAA 和IA-2A 与症状性T1DM 发病年龄更早有关；与胰岛自身抗体阴性相比，出现IA-2A 或ZnT8A 阳性者疾病进展速度更快；T1DM 一级亲属中出现IA-2A 或ZnT8A 阳性，5 年内发展为糖尿病的风险为45%；在进展为症状性T1DM 的患者中，出现IA-2A 或ZnT8A 任何一个抗体阳性的比例为78%。因此，出现两个或多个胰岛自身抗体是T1DM-1 期的主要诊断标准，对于T1DM-2 期和T1DM-3 期要在T1DM-1 期基础上，结合患者的血糖监测指标或症状进一步确诊。

周智广教授说，进行T1DM 分期的目的是更好地进行早期干预，但多个T1DM-1 期干预试验研究显示，目前还没有预防或延缓T1DM 的有效方法。研究显示，经鼻给予口服胰岛素、口服烟酰胺、胰岛素皮下注射均不能预防和延缓T1DM发生，CTLA4-Ig融 合 蛋白、免疫抑制剂抗CD3 单克隆抗体、抗原特异性GAD 疫苗等干预T1DM-1 期临床试验正在进行中。周智广教授再次强调，T1DM 分期的主要临床依据是胰岛自身抗体，且胰岛自身抗体两个和两个以上阳性是T1DM-1 期的主要诊断标准。现行T1DM 的分期方法适于临床研究，尚不推荐用于临床实践，改善胰岛自身抗体的检测方法有助于对T1DM 的精细化管理和预测疾病发展。

精准预测T1DM面临挑战

精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速发展以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。对于临床人群的早期诊断和精准治疗从而提高疗效和治愈率，成为包括T1DM 在内的精准医学的重要发展方向。

中华医学会糖尿病学分会1 型糖尿病学组委员、南京医科大学第一附属医院内分泌科行政副主任张梅教授介绍说，T1DM 是一种多基因病，遗传因素约占患病风险的50%，因此T1DM 具有可预测性，精准预测是准确预判T1DM发生、病情进展程度和实施预防策略的关键。从T1DM 自然病程可见其发病机制包括遗传基因易感性、环境因素、自身免疫反应和胰岛功能损伤等。在预测方面国际上已开展多项临床流行病学研究，包括针对存在T1DM 高风险患者和家庭成员的研究，如TrialNet 研究和BABYDIAB 研究，以及针对出生时具有高遗传风险婴儿的研究，如TEDDY 研究和DAISY 研究等。

张梅教授介绍，迄今为止已定位了50 多个T1DM 易感基因或位点，其中HLA 基因为主效基因，其影响力可高达总体的50%以上。HLA 分为HLA-Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因，其中Ⅱ类分子基因位点DR3/DR4 是T1DM 最高风险的基因型，因此成为预测的主要基因标志。尽管单独的非HLA 相关基因对T1DM 预测价值都相对较低，但通过对这些微效基因的联合检测，可以明显提高对携带HLA 易感基因人群的发病风险预测能力，并可对T1DM 疾病进展进行良好的分层预测。

研究表明，多个环境因素参与了T1DM 的发病。2013 年BABYDIET 研究发现，呼吸道感染发生时间与T1DM 风险具有相关性，胰岛自身抗体血清转换的风险增加与婴儿出生后前6 个月呼吸道感染相关。2017 年发表的TEDDY 研究进一步证实了呼吸道感染与T1DM 的相关性，研究结果显示，与自身免疫独立相关的呼吸道感染类型为普通感冒、流感样疾病、鼻窦炎和气管炎等，进一步分析显示，T1DM 风险主要与冬季发生的感染有关。但目前的研究显示，环境因素对T1DM 发病风险尚无预测价值。

张梅教授说，胰岛自身抗体是胰岛β 细胞遭受免疫破坏最可靠的生物学标志，TEDDY 研究旨在观察胰岛自身抗体和T1DM 发生之间的相关性。2018 年公布的结果显示，有T1DM 风险者不同胰岛自身抗体出现时间和稳定性都存在差异，这些差异可能与疾病进展有关，如2 岁以内儿童胰岛自身抗体阳性时，其中出现IA-2A 和IAA 抗体类型的儿童发生T1DM的风险最高。2019 年发布的TEDDY 研究8 年结果发现，HLA基因型（DR3/4 与其他）是胰岛自身免疫的最佳预测因子，PTPN22单核苷酸多态性是首先出现的胰岛素胰岛自身抗体（IAA）的最佳预测因子，出现多个胰岛自身抗体阳性时，年龄是T1DM 的最重要预测因子。此外，随着胰岛自身抗体检测技术的改进，进一步提高了预测价值。

张梅教授介绍了遗传风险评分（GRS）预测T1DM 的价值。GRS是一种计算遗传易感性的新方法，2018 年TrialNet 研究结果显示，在胰岛自身抗体阳性的无糖尿病的T1DM 亲属中，调整年龄、胰岛自身抗体类型、种族和性别后，较高的GRS 与疾病进展和多个胰岛自身抗体显著相关，因此，结合临床特点和代谢变量的GRS 评估方法可以更准确地预测T1DM 进展。

2019 年初，一项最新改进的遗传风险评分（GRS2）问世并有望成为一种成本效益较高的预测方法，可用于筛查新生儿T1DM 风险或在成人中识别新发T1DM。研究人员分析了来自T1DM 遗传学联盟的6481 例患者，以及9247 例对照组的HLA 区域和整个基因组中与1 型糖尿病相关的变异，旨在更完整地将HLA 等位基因及其相互作用联系起来，以更好地鉴别糖尿病亚型并在新生儿筛查研究中预测T1DM 发生风险。

张梅教授指出，准确预测T1DM 还面临诸多挑战。目前T1DM 预测算法加入了越来越多的遗传、胰岛自身抗体和代谢标志物等，从而可以识别T1DM 风险非常高的人群，但也仅能识别一小部分未来发生T1DM 的人群。未来临床变量和遗传风险的组合可以提高疾病预测水平，“复合生物标志物”有望为T1DM 提供新的早期预警和精准诊断方法。要根据T1DM的不同遗传背景、免疫反应特征、疾病所处的病程阶段将患者精准分层，才有可能为T1DM 患者提供有针对性的精准治疗。展望未来，T1DM 的精准防治需要从基因型及表型两个方面入手探索最佳预测模型，通过不同阶段特异性干预实现精准预防并最终达到治愈T1DM 的目标。

专家简介

周智广，教授，博士生导师，主任医师。现任中南大学附属湘雅第二医院院长，国家代谢性疾病临床医学研究中心主任，中南大学代谢内分泌研究所所长，中南大学糖尿病中心主任。长期从事糖尿病等内分泌代谢疾病的临床诊疗、教学和科研工作，主持国际、国家和省部级糖尿病科研项目44 项。任中华医学会糖尿病学分会第八届委员会副主任委员，中国医师协会内分泌代谢医师分会候任会长，国际糖尿病联盟青少年糖尿病组专家、亚洲糖尿病研究会执行理事，《中国糖尿病杂志》副主编。