超声影像组学在评估甲状腺乳头状癌淋巴结转移中的应用进展

钟依凡，周 乐，孙 辉

(吉林大学中日联谊医院 甲状腺外科/吉林省外科转化医学重点实验室/吉林省甲状腺疾病防治工程实验室，吉林 长春130033)

甲状腺乳头状癌(PTC)是甲状腺恶性肿瘤最常见的组织学类型，占80%以上[1,2]。PTC病人预后良好，其死亡率低于10%[3,4]。然而，PTC的特点是颈部淋巴结转移(LNM)的发生率较高，约占所有病例的30-90%，与复发相关，并可能会降低病人的生存率[3-9]。LNM的存在影响着治疗方案的选择和病人的管理[9]。因此，术前准确评估颈部淋巴结(LN)的状态对PTC病人具有重要意义。

传统的影像学检查在术前评估LNM中起着重要的作用[4]。然而淋巴结状态的表征在肿瘤成像领域中仍是一个众所周知的难题。超声US被广泛推荐用于术前LNM的评估[10]。但其依赖操作者的经验，并且在评估后咽部，胸骨后和纵隔时有局限性[11-14]。以往的研究表明，单纯应用传统超声在PTC中央组淋巴结转移的术前检测中敏感度较低(23%-38%)[4,9,15-19]。

影像组学是一种新兴技术，它从医学图像中挖掘深层信息，提取肉眼无法识别的高通量特征，并将关键特征组合成一种生物标志物(影像组学特征)，用于肿瘤的检测、诊断、治疗策略选择、预后推断及肿瘤复发评估，以协助临床决策支持[20-25]。近年来，影像组学领域发展迅速，基于超声图像的影像组学分析在PTC淋巴结转移的术前评估中展现了潜在的能力。本综述将概述经典的超声影像组学工作流程，及其在PTC中检测LNM的应用进展、局限性及未来的发展方向。

1 影像组学工作流程

影像组学定义为定量映射，即提取、分析与预测目标(例如临床终点和基因组特征)有关的大量医学图像特征并建立模型[26]。值得一提的是，虽然影像组学和纹理分析(TA)被用来指类似的分析过程，但人们普遍认为影像组学更加广泛并且包括TA[27，28]。熟悉典型的影像组学工作流程对了解影像组学及其应用是十分重要的。在术前评估PTC的LNM相关研究中，影像组学分析已经在US图像中广泛应用。其工作流程相似，可以分为5个步骤：①数据采集：包括获取合适的病人、高质量和标准化的医学成像和/或临床信息。②图像分割：利用成像软件(如3D-Slicer、ITK-SNAP)手动、半自动、全自动的分割方法获取感兴趣区域(ROI)。③特征提取：从ROI中获取影像组学特征，主要包括一阶直方图特征、形态特征、基于统计学的纹理特征，包括灰度共生矩阵、灰度游程矩阵、灰度大小区矩阵、灰度依赖矩阵、邻域灰度差分矩阵和滤波器特征如小波特征等[27]。④特征选择：通过统计学分析降低维度，保留具有鲁棒性(robustness)的影像组学特征。⑤模型的建立和验证：利用机器学习算法及统计学方法构建并验证影像组学模型。在图像生物标志物标准化倡议(IBSI)的参考文件中提供了一个更完整的影像学工作流程[29]，有助于更好的进行影像组学分析。

2 超声影像组学在评估PTC淋巴结转移中的应用

2.1 基于原发灶图像的研究

在一项较早的研究中，Kim等[30]回顾性分析361名甲状腺微小乳头状癌病人原发灶的直方图特征(均值、标准差、偏度、峰度和熵)，均与LNM不独立相关。该项研究为单中心研究，没有分析高阶的影像组学特征，因此结果可能存在一些潜在的偏倚。Liu等[31]回顾性分析了75名PTC患者的B型超声(B-US)和超声弹性成像(SE-US)原发灶图像的影像组学特征。结果表明联合B-US和SE-US的影像组学模型评估能力优于仅用一种图像特征构建的模型，其敏感度、特异度、准确度和受试者操作特征曲线下面积(AUC)分别为 77%、88%、85%和 0.90，可作为PTC病人术前评估LN状态的有效工具。Liu等[32]的另一项研究中，分析了450名PTC病人原发灶超声图像的614个高通量特征。按时间段以2:1的比例分为训练集和验证集，在特征筛选后保留50个特征，使用支持向量机建模，在训练队列中的AUC、准确性、敏感性和特异性分别为0.782、0.712、0.674和0.730，在验证队列中的AUC、准确性、敏感性和特异性分别为 0.727、0.710、0.656和0.745，表明了影像组学分析在评估PTC淋巴结转移中有着较好的前景。最近，Jiang等[33]分析了来自两个中心237名PTC病人的横波弹性成像(SWE)和B-US图像的影像组学特征。将两个中心的病人分别作为训练集和验证集。最终筛选出2个B-US特征和4个SWE特征，构建影像组学评分(Rad-score)。多元Logistic回归分析表明SWE的Rad-score、多灶性和US诊断LN状态是LNM相关的独立危险因素。纳入这3个变量建立的影像组学诺模图在训练集(AUC 0.851)和验证集(AUC 0.832)中表现出对LNM良好的识别能力。除此之外，其在超声诊断为LN阴性的亚组中(AUC 0.812)也显示出了良好的鉴别效果。Park等[34]回顾性分析768名PTC病人原发灶图像中730个影像组学特征，最终筛选出14个特征组成特征集。以时间为界限选取前400名病人为训练集，其余病人作为验证集。利用LASSO回归分析建立影像组学模型，在训练集和验证集中的AUC分别为0.710和0.621，展现了影像组学评估PTC外侧颈部LNM的潜力。值得一提的是，该研究最终保留的14个影像组学特征中有10个是小波纹理特征。Tong等[35]回顾性分析886名PTC病人病灶超声图像的影像组学特征，并随机分为训练队列(n=600)和验证队列(n=286)。结果表明影像组学特征在两个队列中均与外侧颈部LNM显著相关(P<0.001)。利用多因素分析，结合影像组学特征、US诊断LN状态和CT诊断LN状态绘制的诺模图在训练和验证队列中显示了良好的鉴别和校准能力，AUC分别为0.946和0.914。

2.2 基于淋巴结图像的研究

对比基于原发灶的影像组学研究，对LN图像进行影像组学分析能够更直接的分析LN的异质性，进而更好的完成术前评估有利于选择合适的手术方式。Ardakani等[36]对来自单中心的274枚LN的超声图像进行了TA，结果表明淋巴结超声图像的纹理特征可以识别LNM，所构建模型的敏感性、特异性、准确性和AUC最高值分别为99.27%、98.54%、98.90%和0.996。在Ardakani等[37]的另一项研究中，分析了340枚PTC病人LN的超声影像学特征和小波纹理特征。随机抽取280人(140人有LNM，140人无LNM)作为训练集，其余60人为验证集。采用SVM和10折交叉实验分别对3个特征组(即影像学特征、纹理特征以及影像学特征结合纹理特征)进行建模，并比较分类性能。结果表明影像学特征结合纹理特征建立的模型性能最佳，在训练集中的灵敏度、特异性、准确性和AUC分别为97.14%、98.57%、97.86%和0.994，在验证队列中灵敏度、特异性、准确性和AUC分别为93.33%、96.66%、95.00%和0.952，展现了该诊断模型对LNM良好的识别能力。上述两项研究展现了基于淋巴结图像的超声影像组学分析，可用于PTC病人LNM的术前评估。数据表明使用这两种诊断模型，均有90%以上不确定是否存在LNM的病人可以避免行穿刺检查。

2.3 超声影像组学在评估PTC淋巴结转移中方法学的进展

随着机器学习的发展和统计学方法的合理应用，已有多项报道中证明了超声影像组学在评估PTC淋巴结转移中的临床应用价值。在成像模式方面，大部分研究仍选用B型超声，但已有研究探究SE-US和SWE在影像组学中的应用[31,33]。在特征提取方面，纳入的特征种类和数量逐渐增多。超声图像中更多高阶的统计学特征(如小波特征)被证实与LNM有关，展现了影像组学研究中提取高阶统计学特征的必要性。在成像设备方面，多数研究采用相同的设备进行，以保证图像的一致性。Park等[34]使用了不同种类的超声机器，这可能会影响到影像组学特征，使结果产生偏倚。然而，这也刚好展现了使用多个US机器构建影像组学的可能性，很可能扩大其在临床中的应用。在一项预测胃癌腹膜转移的影像组学研究中，对来自不同设备的图像进行分层分析，巧妙地解决了这一问题。在图像选择方面，大部分研究选用了原发灶，少数研究选择了LN图像。然而，在基于LN图像的研究中，穿刺细胞学检查(FNA)结果均作为病理标准，其结果并不像手术活检那样确切。同时在选材时也只选择了进行FNA的LN，可能使结果存在偏倚。LN图像与病理结果的相互对应是这类研究的一大挑战。在建模方面，结合影像组学特征和临床特征建立多元模型已逐渐被学者们接受，联合模型通常较仅用影像组学特征或临床特征构建的模型性能更好。更多的建模方法和形式应该在未来的研究中进一步挖掘和完善。

3 展望

超声影像组学已在PTC淋巴结转移的术前评估中展现出了巨大的潜力，但与此同时也面临着诸多挑战。①模型的建立和验证需要较大的样本量，很多研究缺乏外部验证队列。因此，影像组学研究将逐渐趋向于多中心研究，以提供合适的样本量以及独立的验证队列。②影像组学的研究多数为回顾性研究，需要更多的前瞻性研究来验证其实际的临床价值。③对于ROI的选择和绘制尚没有统一的标准。手动描绘ROI不仅耗费大量时间，而且也可能受到阅片者间可变性的影响。针对这一问题自动和半自动分割的方法将会被进一步开发，以尽量减少手动输入，同时尽可能的提高一致性和再现性。④影像组学将进一步向影像基因组学(radiogenomics)发展，将基因相关的肿瘤标志物纳入到现有的LNM预测模型中，分析影像组学与基因组学的潜在联系[22,38-41]，能够更好地实现精准医学的目标。