阿尔茨海默病危险因素及预防策略的研究进展

段玉梅综述 文国强审校

1.南华大学附属海南医院，海南 海口 570000；

2.海南省人民医院神经内科，海南 海口 570000

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，是老年期痴呆最常见类型[1]，已被世界卫生组织列为最核心的公众健康问题之一。而我国现已步入人口老龄化阶段，老年人口规模巨大，目前我国AD患者已达600万以上，预计到2050年AD患者将超过2 000万[2]。AD起病隐匿，病程长，其早期主要表现为近记忆力下降，不易与正常衰老相鉴别，很多患者就医时已到病程中晚期，在AD晚期，患者近记忆力进行性减退，吃饭、穿衣、洗漱等日常生活能力逐渐减退甚至丧失，部分患者还可出现人格障碍，如胡言乱语、自私多疑、幻觉、妄想或攻击他人等。此外，AD患者需要长期的医疗及护理，这给家庭和社会都带来了沉重的负担。而AD药物研究频频受挫[3]，此前美国食品药品管理局(FDA)共批准了5种适用于AD患者的药物，用于缓解患者的症状发展[4]，但药物治疗效果均欠佳，因此开展对AD的预防研究对国民健康及社会的发展具有重要意义。

目前AD的病因及发病机制尚不明确，已有的研究发现AD的主要病理表现包括β淀粉样蛋白(β-amyloid，Αβ)形成与清除失衡所致神经炎性斑、过度磷酸化的tau蛋白影响神经元骨架微管蛋白稳定性致神经纤维缠结形成、淀粉样血管生成、神经元变性及突触功能异常等[5-7]。除此之外还有细胞周期调节障碍、氧化应激、炎性机制、线粒体功能障碍等多种发病机制假说提出，今年1月发表在《Nature Medicine》上的一项研究揭示了血液中神经丝轻链(neuronfilament light，NFL)也与AD发病之间明显相关[8]。

从目前研究来看，AD或是一种多因素所致神经变性疾病，其可干预的危险因素主要包括血压异常、糖尿病、血脂异常、睡眠障碍、金属离子代谢异常、抑郁症、教育缺乏及不良生活方式等，此外还有颅脑外伤、病毒感染、雌激素水平异常、甲状腺功能紊乱、高同型半胱氨酸血症、听力丧失、精神障碍等因素。还有不可干预的危险因素如AD家族史、载脂蛋白(APOE)ε4基因携带、高龄、母亲生育年龄过低或过高、免疫系统异常等因素。

1 主要危险因素

1.1 血压异常 有研究表明，75岁以上老年人的低血压会增加AD的风险，这与低血压促进脑萎缩的形成有关，而灰质(gray matter，GM)的萎缩可引起认知功能下降，中年期人群(平均年龄50岁)未经治疗的收缩期或舒张期高血压也与25年后的AD发病相关，其可能的病理机制为Aβ的沉积及降解启动失衡[9]。

以往大量研究表明脑白质损害会引起认知功能下降[10-11]，并增加AD的发病风险，且脑白质病变(WML)严重程度与AD患者病情进展速度明显相关，AD患者主要表现为选择性脑白质域性损害，以扣带束后部、上纵束、胼胝体压部、额叶、颞叶、项叶皮层下脑白质损伤为主[12-16]。江东东等[17]也发现持续的高血压状态可对胼胝体、侧脑室周围的脑白质造成损害，并可导致前额叶、颞叶、海马等多个脑区的神经元损伤及大量缺失，进而表现出学习、运动、视觉空间记忆等认知功能损害。此外，他们还发现高血压性WML的大鼠皮质区Aβ表达增多，且Aβ的增多与血压升高及脑白质损害病变的进展呈正相关，这提示高血压可引起WML，而高血压性WML会伴随着皮质内Aβ异常沉积进而导致认知功能减退的发生和发展。长期的高血压还可导致颅内血液循环障碍从而引发GM萎缩及脑白质(WM)的病变[18]。

1.2 糖尿病 近年大量研究表明糖尿病可增加AD风险，与无糖尿病的人群相比，糖尿病患者发生AD的风险明显增高，且血糖调节受损也可增加AD发病风险。胰岛素和胰岛素样生长因子及与之相关的信号转导通路均与AD密切相关，糖尿病患者长期外周血高胰岛素可下调血脑屏障的胰岛素受体并减少胰岛素转运到大脑，而长期的胰岛素抵抗或胰岛素缺乏可影响β淀粉样蛋白降解及增加tau蛋白磷酸化，进而导致神经元退行性变[19-22]。

1.3 血脂异常 血浆中胆固醇水平增高可使AD风险增高，其机制可能为脂质调节过程产生多种不同的寡聚物亚型，使Aβ聚集增加[23]。此外，还有研究发现，脂肪细胞可分泌一种激素-脂联素(adiponectin，APN)[24-25]，此为一种具有胰岛素增敏作用的脂肪细胞因子，具有降糖、抗动脉粥样硬化及抗炎等作用[26]，其与AD有着密切的关系，被研究者们认为是一个新型认知障碍调节因子，其参与并调控AD的发生和发展，而APN则与高脂血症相拮抗[27]，由此也可推测出血脂异常可能与AD的认知功能损害相关。

1.4 睡眠障碍 越来越多的证据显示睡眠质量及睡眠节律异常与AD的发生及发展相关，睡眠受损可以导致认知功能下降。有研究者对69 216例参与者进行Meta分析后发现，睡眠质量差比昼夜节律异常对认知功能的损害更为显著[28]，改善睡眠质量可能成为早期改善认知及预防AD发生、发展的一个重要预防措施[29]。

1.5 金属离子代谢异常 近来研究发现，金属离子的代谢异常也是AD患者发病的重要危险因素，如铁、铜、铝等金属离子已被证实参与Tau蛋白的磷酸化过程[30]。JELLINGER等[31]的研究发现，阿尔茨海默病患者的基底节区、海马和齿状核等大脑多个区域均可存在铁沉积，且铁沉积的量与患者的认知功能下降程度成正相关，其可能的病理机制为Aβ与神经元内铁离子发生氧化还原反应，产生大量氧自由基，加速淀粉样前体蛋白的异常代谢，增加Αβ的聚集，从而导致AD的发生。而铜代谢异常也与AD关系密切，铜在脑组织中过多聚集也可影响淀粉样前体蛋白的正常代谢，加速Tau蛋白的磷酸化过程，从而引起AD的发病。

1.6 抑郁症 有研究表明抑郁症发作的频率和严重程度与AD发病风险呈正相关[32]，抑郁心理可以独立影响AD；但也有研究认为，晚年期抑郁症可能是AD的前驱症状[30]。

1.7 教育缺乏 英国研究人员通过调查发现，AD发病率与早期教育年限有关，受教育程度每增加1年，AD风险约减少7%[33]，受教育更多可增加神经元间的连接性，建立认知储备，使大脑能更好地承受神经退行性病变。

1.8 不良生活方式 据统计，长期吸烟或吸二手烟均可增加AD患病风险，随着吸烟年数的增加，脑白质高信号(white matter hyperintensity，WMH)进展的风险增加，而WMH与AD发生存在显著正相关，其机制可能为脑白质与额叶皮质下功能的联络中断、胆碱能神经纤维网络连接中断及功能障碍相关[34-35]；周世明等[36]研究也表明，吸烟可增加1.1倍的AD发病风险，饮酒可增加1.3倍AD发病风险，而同时吸烟饮酒则会增加2倍的AD发病风险。近来还有研究表明血同型半胱氨酸水平升高是AD患者认知功能减退的独立危险因素之一[37]，而高脂、低维生素及低膳食纤维饮食及长期缺乏体育锻炼也可增加AD风险，而徐波等[38]通过大鼠试验发现有氧运动则通过抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的基因表达水平达到有效抑制β-淀粉样前体蛋白和tau蛋白的基因表达水平的作用。

2 预防策略

随着我国人口老龄化，AD将成为威胁老年人群健康的重大公共卫生问题，因此对AD发病危险因素进行干预，如积极降脂、调节血压、控制血糖、改善心境、加强社交、保证良好睡眠、戒烟酒、适当有氧运动、及时检测并干预金属离子代谢异常对AD的预防、延缓病程进展具有重要意义。此外学习地中海膳食模式，如增加蔬菜、水果、鱼和豆类及减少红肉摄入量，适当补充维生素A、C、D、B6、B12、叶酸等对AD的预防也有积极的影响[39]。

近来有研究表明，祖国医学在预防AD发病方面也起着重要作用，如针灸可改善轻度认知功能障碍(MCI)患者的认知功能，激活大脑认知区域，增强图像识别能力，改善记忆功能，还有耳穴按压疗法可通过刺激相应穴位，达到保健益智的作用。此外一些新的物理方法如重复经颅磁刺激(rTMS)在AD的预防甚至早期的治疗方面也取得了进展，rTMS刺激脑部后可以有效提升大脑皮质神经元突触或突触间活性，同时有利于增强突触的可塑性及突触的再生，从而达到改善认知的作用[40-41]。

目前，调节肠道菌群也成为AD防治研究的新热点。多项研究表明，肠道菌群可通过自身代谢产物、改变人体生理功能状态、免疫及内分泌等多种途径来调控中枢神经系统功能，当肠道微生物发生变化时，大脑功能也会发生相应改变，进而影响认知功能，这可能与AD密切相关。有研究证实多途径植入益生菌如粪菌移植等可通过改变肠道微生态激活人体免疫系统、促进神经递质释放进而影响神经系统功能的发挥，其主要病理机制为调节血脑屏障、减少Aβ沉积及减轻Tau蛋白过度磷酸化所致神经纤维缠结，从而发挥预防及延缓AD进展的作用[42-44]。

3 总结

AD为一种渐进性疾病，目前其病因及发病机制尚不十分明确，临床药物治疗效果欠佳，而我国AD患者数量逐渐上升，已成为不可忽视的公众健康问题，未来积极开展对AD的预防研究，探讨影响AD的危险因素，对高危人群采取积极干预措施，延缓AD的发病及进展，将对国民健康及社会的发展具有重要意义，因此在AD的预防领域研究工作依然任重而道远。