厥阴病主方乌梅丸论治恶性肿瘤的研究现状

王萍，杨海燕

(江西中医药大学，江西 南昌 330000)

乌梅丸出自张仲景《伤寒论·辨厥阴病脉证并治》第338条，原方用药“乌梅三百枚、细辛六两、干姜十两、黄连十六两、附子六两、当归四两、黄柏六两、桂枝六两、人参六两、蜀椒四两”。乌梅丸作为厥阴病的主方，其酸、辛、苦并用、寒热共调、寓扶正与祛邪于一体，在仲景原文处用于吐蛔证。后世医家对乌梅丸的适用疾病和病机进行了深化，不断扩大了乌梅丸的应用范围[1-2]，其中也包含恶性肿瘤。临床上应用乌梅丸或加减方干预恶性肿瘤在古代文献中早有记载，如叶天士《临证指南医案·卷九·癥瘕》中就有运用乌梅丸加减方治疗少腹癥瘕的记载，在现代临床应用中也已经取得了一定进展。但乌梅丸应用于恶性肿瘤的研究还缺乏系统性，因此笔者对从近5年的文献出发，从理论探讨、临床观察和基础研究三个层面进行了梳理。

1 理论探讨

1.1 基于寒热错杂病机提出乌梅丸论治恶性肿瘤

许多学者表示一些恶性肿瘤，尤其是中后期肿瘤，往往出现寒热错杂的表现，而乌梅丸组方即寒热并调，符合基本病机。如杨亦奇等[3]认为,乳腺癌为阴寒极盛、阳气虚衰，虚阳失布郁而化火，出现寒热错杂之象，因此提出乳腺癌乃阳虚为本，火郁为标，阳虚火郁为其基本病机。乌梅丸中以细辛、桂枝、蜀椒、干姜、附子5味热药温阳通滞，黄连、黄柏清其内郁之火，形成温阳解郁之方，针对乳腺癌基本病机。张成晶等[4]认为，晚期胃癌的病机是由于日久阳气虚弱，阴寒内生，同时又有新的病理产物如痰热瘀血凝滞，导致寒热并存。临床症状中既有反酸、呕吐等热症，也有乏力、畏寒、便溏、失眠等寒象。乌梅丸寒热并用、气血平调、邪正兼顾，具有清热祛寒、益气补血之功，为治疗寒热错杂、上热下寒之主方，可适用于预防晚期胃癌的复发和转移。闫娇娇等[5]对胰腺癌病因病机等进行了解析，其中一个角度认为胰腺癌患者往往有上腹饱胀不适、疼痛、食欲不振、腹泻等厥阴病表现，而厥阴病本质为肝阳虚，形成脏寒，然又内寄相火，郁而化热，易成寒热错杂之症。治疗可采用清上温下之乌梅丸，方中寒热并用，调和阴阳，消痞散结，可改善胰腺癌患者疼痛、食欲不振的症状。

可见，乳腺癌、胃癌、胰腺癌等恶性肿瘤确实容易出现寒热错杂的临床表现，应用寒热并调的乌梅丸进行治疗合乎基本病机。对于寒热错杂形成的机制有不同认识,其中对于寒的认识比较统一，多由于阳虚生寒所致；而对于热的认识，有虚阳失布郁而化热者、有相火郁而化热者、有痰瘀郁而化热者。

1.2 从厥阴病肝风内动角度提出乌梅丸论治恶性肿瘤转移

有学者认为恶性肿瘤病机复杂，与六经辨证的厥阴病有关，并在寒热并调的基础上阐释了厥阴肝风与肿瘤转移的关系。如杨海燕等[6]根据目前对恶性肿瘤的临床观察和病因病机的认识，认为厥阴风动挟痰瘀毒流窜是恶性肿瘤转移的相关病机。一方面,恶性肿瘤转移患者往往病机复杂，有寒热虚实阴阳错杂之象，在症状上具有六经辨证体系中厥阴主证的特点。另一方面，厥阴除了出现寒热错杂的病机外，尤如《素问·天元纪大论》“厥阴之上，风气主之”，肝风内动是另外一个重要的病机，为内风挟痰瘀毒流窜形成肿瘤转移提供了依据。厥阴风动则首重酸敛熄风之法，作为防治肿瘤转移的方法，可以考虑厥阴病主方乌梅丸及酸收之药。杨亦奇等[3]亦认为厥阴以肝为主脏，其性刚暴，风木一动，近则乘脾犯胃，远则上冲心肺，其余四脏均受影响。这与乳腺癌多转移至肝、肺、骨、脑等器官的临床表现相似。乌梅丸全方以酸泻肝，以辛散肝，以人参补土缓肝，酸敛熄风的同时，不忘温通诸阳、顾护他脏，以防厥阴风动袭扰之，可针对乳腺癌转移厥阴风动的病机。同样的，有学者从厥阴病角度论治肝癌[7]、卵巢癌[8]和白血病[9]等恶性肿瘤。亦有认为，恶性肿瘤均是基于“阴阳气不相顺接”的厥阴病核心病机下，在气滞、血瘀、痰凝的病理环境下，癌毒侵袭，正气逐步耗散而产生的一类疾患[10]。

可见，针对恶性肿瘤转移的病机认识中，从厥阴病角度既符合临床寒热错杂的表现，也可以较合理地推论出肝风内动导致肿瘤转移的病机，为中医有关恶性肿瘤转移病机提供了不同思路。

从上述理论探讨中，有的是基于癌症的临床表现进行探讨，而有的是基于中医理论的推理。一方面从恶性肿瘤寒热错杂的临床表现可以立法采用乌梅丸进行治疗，但须知恶性肿瘤在整个发展过程中并非均有寒热错杂的表现，如Meng-Die Yang等[11]研究发现,在760例结直肠癌患者中主要的中医证候是脾虚证、肝肾阴虚证等，与吴丽娜等[12]的研究结果类似，并无寒热错杂证候；而且寒热错杂的病机主方也不一定是乌梅丸，还有诸如半夏泻心汤、左金丸等的应用[13]。另一方面对于恶性肿瘤是否属于厥阴病，或者认为厥阴风动作为肿瘤转移的病机均需要慎重研究。就如前所述恶性肿瘤患者并非均有厥阴病寒热错杂的表现，另外也并非所有的肿瘤均与厥阴脏经有关，如乳腺癌病位在乳房，因乳头属于肝经循行所在，乳房体与足阳明胃经相关，故其与肝、胃两经均关系密切[14]。而作为厥阴病主方的乌梅丸，其中乌梅是作为酸敛熄风的主药，也是针对厥阴风动引发肿瘤转移的针对性药物，但亦有学者认为乌梅等酸涩味药在恶性肿瘤治疗中并非熄风，而是起到固摄正气、敛聚癌毒的作用，从而防治肿瘤转移[15]。

2 临床研究

2.1 治疗恶性肿瘤

在乌梅丸治疗恶性肿瘤的临床疗效观察报道中，有的是传统的中医个案，也有部分报道设计了小样本的对照研究，从不同的疗效结局衡量了乌梅丸的效果。如黄金昶等[16]研究认为，胰腺癌常见的临床症状与厥阴病提纲所述症状有许多相似之处，认为胰腺癌属于厥阴病，故用厥阴病代表方乌梅丸加减治疗中晚期胰腺癌21例。通过研究观察了乌梅丸加减方治疗3个月后患者的临床症状综合评分、疼痛缓解情况、食欲改善情况、生活质量变化情况等，结果显示乌梅丸加减治疗胰腺癌疗效显著，可使患者临床获益。郭环宇等[17]把60例晚期胰腺癌患者随机分为治疗组与对照组，治疗组给予乌梅汤加味口服配合最佳支持治疗，对照组给予单药吉西他滨方案化疗配合最佳支持治疗，比较两组疗效、体能状态评分、血液学指标及不良反应。结果表明乌梅汤加味对晚期胰腺癌的疗效不劣于单药吉西他滨化疗，并能缓解疼痛、食欲下降等症状，同时提高患者体能状态评分，改善体力状态，改善患者的生活质量，且安全性较高，对机体损伤小，不良反应轻微。

蒋士卿教授将大肠癌的理论基础与临床相结合，从六经辨证施治，认为大肠癌属厥阴病，由阴阳气不相顺接所致，临床表现为寒热错杂证，治疗上以寒热并用为基本治疗原则，重用乌梅丸。蒋教授在临证中发现乌梅丸不仅用于结直肠癌的治疗，而且可以广泛应用于多种癌症治疗，均取得较好的临床疗效[18]。初世荣认为[19]对于中晚期胃癌，大多数患者既有泛酸、口苦、胃脘灼热疼痛、嘈杂、五心烦热等热象，亦有畏寒、腰膝冷痛、乏力神倦、便溏等寒象，中医辨证属于寒热错杂、本虚标实之证，恰与《伤寒论》厥阴病主方乌梅丸之主治病机吻合，乌梅丸加减对于本病具有明显的治疗效果，经试用乌梅丸加减治疗中晚期胃癌45例，取得了比较满意的疗效。

以上这些研究均是从恶性肿瘤的临床表现着手，通过辨证后符合厥阴病寒热错杂证，故而采用乌梅丸为主方进行治疗。从疗效观察而言，还是从症状改善、生活质量等方面进行衡量。这体现了中医以人为本的特点，即从患者的反应进行论治，而不关注于恶性肿瘤本身的改变。然而，这种疗效判定还待于规范化，只有制定好符合中医特点、又获得广泛认同的标准才能更好的观察中医的疗效。

2.2 调理恶性肿瘤治疗后诸症

中医药在协同恶性肿瘤的手术、放化疗等治疗领域也具有自身优势，而乌梅丸在恶性肿瘤放化疗后的胃肠不适等方面也有一定临床观察。如周仲瑛教授[20]认为，食管癌化疗所致寒热错杂型腹泻的主要病机为阴阳两虚，寒热错杂，上热下寒。根据该病以阳虚为主、阴虚为次的特点，主张以温阳补虚为主、清热养阴为辅的治法。在治疗该类型腹泻时，周老立足辨证施治，以乌梅丸为基础，结合自己丰富的临证经验，灵活加减，在临床上取得较好的疗效。放射性肠炎为盆腔、腹腔、腹膜后恶性肿瘤经放射治疗引起的常见肠道并发症，史恒军教授[21]分析放射性肠炎病位属下焦，病机总属本虚标实、寒热虚实夹杂，治疗当以补泄兼施、寒温并用为治疗大法，可采用乌梅丸加减治疗，这为中医药治疗恶性肿瘤放疗后并发症提供有效的治疗方法，可显著提高患者生存质量。舒鹏教授[22]认为胃癌术后患者出现的泛酸、嗳气、腹胀、嘈杂等消化道症状，与胃肠的协调性运动紊乱及胃酸的分布错位有关，有其自身解剖学特点，而不同于一般的反流性炎症。此类病症病机错综，寒热夹杂，因此在辨证的基础上，善用乌梅丸加减，灵活化裁，临床治疗胃癌术后反流征有明显的疗效。在乌梅丸联合驻车丸方保留灌肠治疗宫颈癌放疗所致急性放射性直肠炎的研究中，也取得了较好的临床效果[23-24]。李志明[25]选取40例大肠癌康复期胃肠功能紊乱患者，均给予服用逍遥散合乌梅丸加减煎剂，治疗14 d后观察患者症状改善情况，总有效率为72.5%。

恶性肿瘤经手术、放化疗等治疗后，患者往往仍处于患癌状态，且因为治疗还会出现各种临床不良反应。此阶段的调理对癌症的发展、复发情况、生活质量等方面有重要意义。从上可见，乌梅丸在调整胃肠道方面的副作用具有较好效果。患者的消化功能是否正常，往往与中医脾胃的功能有关，脾胃为后天之本，其功能的改善对扶正抗癌具有积极意义。

3 机制研究

恶性肿瘤的发病机制复杂，基础研究累积的数据在不断的增加，也在持续推动着对恶性肿瘤的认识和治疗方法的发展。中医药的抗肿瘤作用机制的基础研究也同样处于研究的热点领域。随着乌梅丸在临床应用中的发展，其治疗作用的机制研究也逐渐在深入。

已有研究表明,乌梅丸治疗恶性肿瘤的作用机制可能与促进肿瘤细胞凋亡、减少肿瘤坏死因子α的分泌和抑制相关信号通路有关。如张然等[26]将CT26细胞注射于小鼠右前腋下部位制作结肠癌模型，进行乌梅丸煎剂灌胃处理，结果表明乌梅丸组小鼠肿瘤体积虽较干预前有增加的趋势，但增加的速度较慢，并在干预28 d后肿瘤组织有减小的趋势，小鼠存活率较模型组高。加味乌梅丸具有明显抑制结肠腺瘤恶化作用，且其抗肿瘤机制可能与抑制Wnt通路表达有关。张惠子等[27]建立裸鼠人胰腺癌细胞株SW1990皮下移植瘤模型，通过观察裸鼠的饮食、体质量变化情况，研究加味乌梅丸对改善人胰腺癌小鼠恶病质状态的作用和机制。结果表明加味乌梅丸可改善荷瘤鼠的恶病质状态，其机制可能与其降低小鼠血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)的水平有关。张惠子等[28-29]研究还显示加味乌梅丸可抑制胰腺癌移植瘤的生长，与吉西他滨联合有协同抑制作用，其抑瘤机制主要是促进肿瘤细胞的凋亡，而促进细胞凋亡的机制则与降低凋亡抑制蛋白Bcl-2的表达，升高凋亡促进蛋白Bax的表达有关。Ma N X等[30]观察了乌梅丸对胃癌的影响，结果表明乌梅丸能在体内外实验中均能抑制肿瘤的侵袭和转移，其机制可能是依赖Cox-2/PGE2-PI3K/AKT/GSK3β/β-Catenin信号通路。

随着中医药干预病证的作用机制研究的不断深入，采用系统论进行研究被认为更符合中医干预病证的整体观，基因组学、蛋白质组学、代谢组学等技术已经逐步纳入了中医药研究领域[31]。在乌梅丸治疗恶性肿瘤的作用机制研究中，也有部分研究采用了这些高通量技术。如赵伟鹏等[32]采用蛋白组学方法研究加味乌梅丸治疗胰腺癌的分子机制，结果显示加味乌梅丸组有12个差异蛋白质点，其中10个表达下调，2个表达上调，这些蛋白按照功能可分为细胞骨架相关蛋白、代谢相关蛋白、硒结合蛋白、酶类物质等。可见，加味乌梅丸抑瘤是多靶点、多途径的，肌球蛋白调节轻链2、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白、碳酸酐酶3、硒结合蛋白、高迁移率蛋白-17可能是其最主要的作用靶点。

4 小结

综上所述，依据恶性肿瘤(食管癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、卵巢癌等)的临床表现及病机特点，学者从理论上、临床实践中对乌梅丸的应用进行了探讨。但恶性肿瘤是否属于厥阴病，其易于转移的特点是否与厥阴风动有关，还缺乏学术界的广泛讨论以及充足的临床效果观察。但根据乌梅丸在恶性肿瘤中的应用情况而言，乌梅丸扶正祛邪、辛散酸收等的组方特点，还是具有深入研究的价值，可为恶性肿瘤的治法提供了新的思路。至于乌梅丸作用机制的研究，应该在临床疗效确切的基础上，采用符合中医整体调理的特点，运用系统生物学方法进行高通量研究。