伏隔核和缰核在睡眠-觉醒中的作用

汤 琪，孙晴晴，张亚男，王传蕾综述，王 赞审校

睡眠与觉醒一直是睡眠医学及神经病学的重要课题。随着睡眠医学的发展，已经有越来越多的神经核团被发现与睡眠-觉醒相关，这些核团包括：睡眠相关核团和觉醒相关核团。但这些核团在睡眠-觉醒转换中发挥作用的机制，目前尚不清楚。伏隔核和缰核作为基底神经节和上丘脑的重要组成部分，不仅与奖赏、动机和情绪等复杂生物学行为有关，并且在睡眠-觉醒调控中发挥着重要作用。本文将主要就伏隔核和缰核在睡眠-觉醒中作用的研究进展进行综述。

1 伏隔核在睡眠-觉醒中的作用

基底神经节(basal ganglia,BG) 作为前脑中最大的结构，由纹状体(striatum)、苍白球(globus pallidus,GP)、丘脑下核(subthalamic nucleus,STN)和黑质(substantia nigra,SN) 4个部分组成，并与皮质、丘脑、杏仁核和中脑多巴胺能神经元关系密切[1]。基底神经节参与运动、习惯、奖赏和成瘾等生物学行为，而这些行为依赖于高度觉醒状态，因此，基底神经节被认为可能在调控觉醒和复杂行为中起到重要的整合作用。进一步的研究发现，纹状体和苍白球是调控睡眠和觉醒的关键结构[1,2]。伏隔核(nucleus accumbens,NAc)[3,4]是腹侧纹状体的一部分，与动机、奖赏、进食等生物学行为有关。研究发现[5,6]，咖啡因作为腺苷受体拮抗剂，通过阻断腺苷对A2A受体的作用而导致强烈的觉醒，并且这种唤醒作用依赖于NAc中A2AR神经元的参与，因此NAc在调控睡眠-觉醒中的作用开始受到关注。

1.1 伏隔核的纤维联络 伏隔核中的神经元绝大部分为GABA能神经元，并向腹侧苍白球(ventral pallidum,VP)、背外侧下丘脑 (lateral hypothalamus,LHA)、臂旁核(parabrachial nucleus,PB)和腹侧被盖核(ventral tegmental area,VTA)发出纤维投射，这些核团的激活都能导致皮质觉醒[1]。VP通过丘脑向内侧前额叶(medial prefrontal cortex,mPFC)发出投射纤维，导致下游觉醒相关核团的激活。LHA的食欲素(Orexin)能神经元和谷氨酸(glutamate)能神经元可经基底前脑(basal forebrain,BF)或直接向皮质投射引起觉醒[7,8]。 VTA接受来自NAc的神经冲动并投射到皮质[1,9]。 另一方面，NAc也接受来自其他睡眠-觉醒相关核团的投射纤维输入[9,10]。VTA不仅接受来自NAc的投射，也能通过投射纤维激活NAc的多巴胺能神经元。丘脑室旁核(paraventricular thalamus,PVT)发出的神经纤维可投射至NAc，经外侧下丘脑Hcrt神经元(LHHcrt)-PVT-NAc通路对睡眠-觉醒进行调控[10]。

1.2 伏隔核通过A2AR/D2R和A1R/D1R神经元调控睡眠-觉醒状态 由于功能和神经投射的差异，伏隔核被分为壳(shell)和核(core)两部分，但壳和核的损伤均能导致觉醒增多、睡眠片段化和睡眠反跳减少[11]。那么，伏隔核是如何在睡眠-觉醒调控中发挥作用的呢？由于伏隔核不仅接受多巴胺能神经元的信号传递，也受内源性腺苷的影响，有学者提出NAc中存在腺苷和多巴胺协同作用的睡眠-觉醒调控机制[2]。研究证明，NAc中存在表达A2AR/D2R和A1R/D1R的两种作用相反的神经元，其中表达A2AR/D2R的神经元参与睡眠调控，而表达A1R/D1R的神经元参与觉醒调控[12,13]。兴奋性腺苷A2A受体和抑制性多巴胺D2受体在NAc神经元中共表达形成G蛋白耦联异受体复合物，激活A2A受体可以通过膜内相互作用降低多巴胺对D2受体的亲和性，并减弱D2R的G蛋白耦联[14,15]。 因此，腺苷A2A受体可以独立于多巴胺D2受体对NAc神经元活性产生影响。A1R则与D1R在NAc神经元中共表达，形成异受体复合物发挥调控作用。

近年来的研究表明NAc在动机或刺激相关的睡眠-觉醒调控中起重要作用。动机被认为是除昼夜节律、睡眠内驱力和非睡眠稳态因素之外影响睡眠的另一重要因素[2,16]。Oishi等[16]的研究发现在NAc中A2AR神经元参与动机缺乏性睡眠行为的调节。在小鼠出现主动动机时，NAc A2AR阳性神经元活性受抑制，小鼠表现为较长时间的觉醒。通过光遗传学和化学遗传学技术，进一步证明动机或刺激行为能够通过NAc抑制VP活性，进而抑制睡眠，维持皮质觉醒。Yuan等[17]证明了NAc A2AR-外侧苍白球(external globus pallidus,GPe)的PV(parvalbumin)神经元环路在调控睡眠中的作用。NAc A2AR神经元与GPe PV神经元之间形成抑制性突触，激活A2AR阳性神经元导致非快速眼动(NREM)睡眠显著增加和活动期的清醒时间缩短，而损伤GPe PV神经元后NAc A2AR神经元的促睡眠作用明显减弱。当抑制A2AR神经元活动时，小鼠活动期的NREM睡眠显著减少，但对小鼠非活动期睡眠时间无显著影响，表明NAc对小鼠活动期睡眠-觉醒的状态有重要调控作用。另外，Luo等[13]的研究表明NAc D1R神经元的激活会导致小鼠从NREM睡眠过渡到清醒状态，并抑制中脑多巴胺能神经元和外侧下丘脑Orexin能神经元活动，诱发行为性觉醒。相反，D2R神经元的激活则导致觉醒减少，筑巢行为增加。因此，NAc是调控动机或行为刺激相关的睡眠-觉醒状态的关键核团。在光照刺激或动机条件下，多巴胺能系统活跃，多巴胺释放增加并激活NAc D1R神经元，诱导睡眠状态向觉醒的转换，并维持皮质觉醒。随着清醒时间的延长，内源性促眠物质腺苷逐渐积累，激动NAc A2AR神经元，促使由觉醒状态转入睡眠状态，形成避免过度觉醒的保护机制[6,13]。

1.3 多巴胺能系统对伏隔核功能的调控作用 NAc接受来自VTA的多巴胺能神经元输入，NAc D1R神经元激活后能够投射至中脑，抑制中脑多巴胺系统的作用诱发觉醒，因此多巴胺系统对调控NAc的生理功能起重要作用[18]。研究表明[9,13,19,20]，VTA-NAc-中脑多巴胺系统之间的联络形成了正反馈调节系统，NAc D1R神经元激活后，通过释放抑制性神经递质GABA抑制中脑多巴胺能神经元促使觉醒，并解除吻内侧被盖核(rostromedial tegmental nucleus,RMTg)的GABA能神经元对VTA多巴胺能神经元的抑制作用，使VTA多巴胺释放增加，投射至NAc激活D1R神经元，并抑制D2R神经元，形成正反馈机制，维持觉醒状态。吻内侧被盖核(RMTg)[12]是位于腹侧被盖核尾段的神经核团，在促进NREM睡眠中起关键作用。RMTg通过抑制VTA多巴胺能神经元的活性，抑制NAc D1R神经元调控觉醒作用，促进NREM睡眠。

2 缰核在睡眠-觉醒中的作用

缰核(habenula,Hb)[21～23]是位于丘脑背内侧的古老结构，属于上丘脑的一部分，是连接边缘前脑和中脑的单胺能系统的重要枢纽。研究发现[21,22]，缰核可以通过向RMTg的神经投射，调控VTA的多巴胺能神经元活动。同时，缰核也与昼夜节律密切相关，参与维持睡眠稳态[24,25]，并调控单胺能系统的昼夜节律性表达[22,26]。

2.1 缰核的纤维投射 由于功能和投射的差异，缰核被分为外侧缰核(lateral Hb,LHb)和内侧缰核(medial Hb,MHb)两部分，其神经元大部分为GABA能神经元。其中，LHb接受来自大脑皮质、LHA和苍白球的纤维输入，并经RMTg介导对VTA和黑质致密部(substantia nigra pars compacta,SNc)的多巴胺能神经元和中缝背核的5-羟色胺(serotonin,5-HT)能神经元产生抑制作用，参与单胺能系统的调控，并与奖赏、厌恶、疼痛和动机有关[27]。MHb接受来自中隔(medial septum,MS)和Broca斜带(diagonal band of Broca,DBB)的纤维输入，发出投射纤维至大脑脚间核(interpeduncular nucleus,IPN)，参与情绪控制和动机行为。同时，MHb和LHb之间也存在纤维联络，MHb发出纤维投射至LHb，LHb发出纤维与对侧LHb进行联络[21,22]。

2.2 缰核中时钟基因的表达参与维持睡眠稳态 LHb与视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)联系紧密，SCN作为昼夜节律起搏点的功能已经被揭示，但缰核调控昼夜节律的机制尚不完全明确。研究发现[21]， LHb中存在昼夜节律性神经元放电，而这种节律性依赖于时钟基因的节律性表达。尽管LHb内有多种时钟基因表达，但只有Bmal1、Per1/2、CLOCK基因[28～31]在光/暗环境下表现出与小鼠的昼夜节律性有关。近年来对Per1/2基因的研究相对较多，Zhao等[30]的研究表明在体内Per2基因的表达存在节律性振荡，白天表达升高，夜间表达降低，且分别在ZT10和ZT22时间点达到峰值和低谷，表明LHb中时钟基因的昼夜节律性振荡可能参与了睡眠-觉醒状态转换。Salaberry等[28]的研究揭示了Per1/2基因表达在维持LHb的昼夜节律性中的作用。当SCN的昼夜节律起搏功能受损时，Per2基因的表达仍能维持一定的节律性振荡，说明Hb中存在独立于SCN的维持昼夜节律的机制。另一方面，Per1/2基因不仅能通过调控昼夜节律对睡眠产生影响，睡眠障碍也影响Per1/2基因的表达。当存在睡眠剥夺时，小鼠脑内的Per2基因表达明显增加，且这种增加可能与皮质活动有关，因此推测时钟基因的异常表达是导致慢性睡眠缺失和昼夜节律紊乱的可能机制[32]。而Zhang等[33]的研究则进一步证实了睡眠剥夺后Per2表达升高，并促使NREM睡眠延长和觉醒时间缩短。同时，LHb的损伤可以阻断上述现象的发生，证明LHb中Per2基因在调节睡眠稳态中起到重要作用。

综上所述，伏隔核作为基底神经节的重要组成部分，在动机或刺激相关的睡眠-觉醒调控中起到至关重要的作用。而缰核通过时钟蛋白的昼夜节律性表达，参与调控昼夜节律和维持睡眠稳态。但目前Hb在调控睡眠-觉醒转换中是如何与其他睡眠觉醒核团相互作用的，是否参与睡眠与觉醒神经体液机制的整合仍不清楚。另外，有研究证明[24,34,35]，在Hb的调控下，多巴胺能系统具有昼夜节律性，且这种节律性也依赖于Hb中时钟基因的表达。因此，Hb可能通过调控RTMg，影响VTA多巴胺的释放，进而经VTA-NAc环路影响NAc的神经元活性，对睡眠-觉醒状态进行调控。但目前时钟基因的昼夜节律性是否对NAc调控睡眠-觉醒作用产生直接影响，仍需要进一步的研究。总之,对伏隔核和缰核在睡眠与觉醒神经环路中作用的研究将为临床睡眠觉醒障碍疾病的诊治提供新的思路。