淋巴瘤患者静脉血栓栓塞症的研究进展

兰映霞，张翼鷟,2

0 引言

肿瘤血栓形成是多种因素通过不同途径最终引起凝血功能障碍的结果。其中包括患者因素、疾病状态、治疗影响等。淋巴瘤凝血异常所致血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）的发生率（incident rate,IR）约6.4%（95%CI:6.0%～6.8%），其中静脉血栓栓塞约5.3%（95%CI:5.0%～5.7%），动脉血栓栓塞约1.1% （95%CI:0.9%～1.2%）[1]，而原始纵隔大B细胞淋巴瘤（primary mediastinal large B-cell lymphoma,PMBCL）及中枢系统淋巴瘤（central nervous system lymphoma,CNSL）发生率显著增高，前者约37.5%[2]，后者约59.5%[3]。由于淋巴瘤患者血栓发生率较高[4]，因此一旦血栓发生对患者病情影响较大，包括长期使用抗凝药所致的出血风险，可能影响化疗的开展以及血栓发生后对于患者肢体的影响等，因此研究高危患者发生血栓的危险因素及相关特征[5]，预防性或早期使用抗凝药，可极大改善患者预后。本文就淋巴瘤VTE发生的危险因素及相关特征作一综述。

1 发生血栓的影响因素

1.1 血栓的发生

VTE包括肢体及骨盆深静脉血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）及其并发症和肺栓塞（pulmonary embolism,PE）。VTE多发生于老龄、男性及身体质量指数（body mass index,BMI）较大、肿瘤活跃期及神经系统疾病所致瘫痪等。淋巴瘤患者以DVT多见，尤其下肢血栓栓塞发生率高，而在上肢血栓患者中有部分是由中心静脉置管（central venous catheter,CVC）所致[6]，PE多在出现明显症状时发现，多数轻症PE较难发现，而少数患者可同时发生DVT和PE。在纵隔肿物患者中，血栓则多发于锁骨下静脉及颈内静脉，血栓的发生多以多普勒超声及影像学为确诊依据。多数研究表明淋巴瘤患者血栓发生多在化疗开始前或化疗开始时3月，在未接受化疗的患者几乎无VTE发生[7-8]。在Caruso等[1]的荟萃分析中，18018名患者中，约95%发生在治疗中，3.8%发生在疾病出现时和（或）化疗开始前，只有1.2%发生于治疗完成后。霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma,HL）患者中血栓多在缺乏可监测肿瘤负荷的化疗周期中发生，而弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）则多在强力化疗的早期发生。既往研究中，淋巴瘤发生VTE的相关因素主要是：年龄≥60岁、ECOG评分≥2分、BMI≥30 kg/m2、既往血栓史、Ⅲ～Ⅳ期、B症状、CNS受累、结外受累、纵隔受累、国际预后指数评分（International Prognostic Index score,IPI）中高危、化疗（蒽环类药物、利妥昔单抗、甲氨蝶呤、激素等）、放疗、CVC的应用[8-9]。

1.2 狼疮抗凝物

众所周知，狼疮抗凝物（lupus anticoagulant,LAC）与血栓的发生密切相关[10]。而在淋巴瘤患者中，LAC的高度活跃可能与其各种并发症的发生有关，尤其是血栓的形成。与其他类型非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）相比，脾边缘区淋巴瘤（splenic marginal zone lymphoma,SMZL）与LAC相关性更高。在LAC阳性患者中，VTE发生率显著升高，特别是脾切除后第一年。而基于利妥昔单抗（rituximab）的化疗方案可根除LAC，减少血栓的发生[11]。由于脾切除是VTE发生的高危因素，因此对于SMZL患者选择一线包含利妥昔单抗的化疗优于脾切除的治疗。

1.3 实验室检查指标

实验室检查指标是血液恶性肿瘤疾病诊断的基础，也是疾病进展与缓解的重要体现。Rupa-Matysek等[12]通过回顾性研究发现，在DLBCL中化疗前平均血小板体积（mean platelet volume,MPV）可能与VTE发生相关。这项研究中，单因素分析显示，VTE只与MPV及治疗相关；多因素分析显示，MPV≤10%以及挽救治疗是VTE发生的显著因素；患者相关因素是年龄、性别；疾病相关因素是疾病分级、IPI评分、DLBCL亚分类（生化中心型和活化B细胞型）、Ki-67指数。而在HL中，MPV≤25%、高级别以及巨大肿块与VTE的发生显著相关[13]，因此化疗前MPV可作为评估VTE发生的一个简单判断。在凝血指标中，D-二聚体（Ddimer）升高一般与纤维形成及纤维溶解相关，其值升高多可预测VTE的发生，当D-dimer值低于正常时多可排除VTE的发生[14]。在首次发生VTE时，较低的D-dimer值可能与VTE低复发相关[15]；而在VTE诊断时，高D-dimer值与抗凝治疗后的大出血风险相关，尤其是在抗凝治疗开始的前三月[16]。而活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time,APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time,PT）延长，纤维蛋白降解产物（fibrin degradation products,FDP）、纤维蛋白原（fibrinogen,Fbg）升高多提示高凝及纤溶状态，从而与血栓发生密切相关。在生化方面，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）升高、低蛋白血症与VTE发生显著相关，因高LDH值多代表肿瘤高负荷，而低蛋白血症多提示患者整体状况较差。在血常规中，白细胞（white blood cell,WBC）计数＞ 11×109/L、血红蛋白（hemoglobin,HGB）浓度 ＜100 g/L、血小板（platelet,PLT）计数 ≥ 350×109/L、中性粒细胞（Neutrophils）计数 ＜ 1×109/L均与VTE发生相关[9]。

1.4 治疗

化疗、放疗及手术等治疗可促进VTE的发生。在化疗药物使用中，以左旋天冬酰胺酶（L-asparaginase）在急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）及恶性淋巴瘤的治疗中尤为突出，VTE的发生率在治疗时间≥9天、L-asparaginase≤6000 U/m2、强的松的应用（相比地塞米松）、蒽环类药物的使用时增高[17]。其他药物如利妥昔单抗、甲氨蝶呤、促红细胞生成素等均与VTE的发生有关[8]。而手术的影响则更为显著，多是由于手术后的制动及大型手术对全身炎性反应及血流动力学的影响。相比之下，放疗影响相对较轻，一方面是放疗使用较化疗少，且多是应用于病情缓解后的巩固治疗，患者此阶段病情较平稳，一般身体状况较好，因此血栓发生率较低。因此，在治疗中，依据疾病分级分期及病情选择相应治疗时，应考虑血栓的发生对患者后续治疗的影响，尽量避免高VTE发生药物，预防性使用抗凝药物及血栓发生后及早更换治疗方案。

1.5 疾病预后

VTE的发生可形成凝血瀑布从而促进肿瘤生长，多提示患者疾病进展及病情恶化[1]，且因VTE多发生于高级别、侵袭性淋巴瘤及老年、一般情况较差患者，因此VTE的发生多是预后不良的强烈指示，严重影响患者生存[18]。PE的发生在很短时间内即可导致心力衰竭而死亡，四肢血栓的脱落进而导致急性肺栓塞引起死亡也常见，而血栓发生后的治疗又可引起不可控的大出血导致死亡，以及VTE发生后对肿瘤治疗的中断从而导致疾病进展。在既往研究中，血栓有可能在癌症诊断前几月或前几年发生，凝血途径的活跃可能在癌症进展和转移上发挥作用，因此也可代表癌症可能发生的信号。

2 血栓预测因素

2.1 风险评估量表

多年来，由于淋巴瘤血栓的高发生率，在癌症预测VTE发生的风险模型中，如由Khorana所提出的Khorana风险评分（Khorana risk score,KRS）中淋巴瘤被考虑为VTE发生的风险之一[19]。而基于淋巴瘤的临床及实验室检查特点，Antic等提出了多因素预测模型Thrombosis Lymphoma（ThroLy）评分[9]。在相关研究中发现NHL与VTE发生高度相关，其中DLBCL为VTE发生独立危险因素，KRS可预测VTE发生风险[20]。但大多研究表明KRS较难预测VTE的发生，高危组通过验证队列与低危组的评分差异无统计学意义[21-22]，在Rupa-Matysek等[23]的研究中，KRS及ThroLy评分均未准确预测高危VTE患者。研究中发现ThroLy评分低、中、高危患者均与VTE发生显著相关，甚至有48%的VTE发生在低危组中。而上述两种评分标准均基于临床特征，在一些研究中表明包含基因突变的评分标准如TiC比KRS等极大提高了预测的准确性。目前有很多研究在风险评估量表均存在争议，因此我们还需要进行进一步的研究找到能够预测VTE事件的新的生物标志物，并建立新的VTE风险评估模型。

2.2 基因检测

基因突变解释了VTE患者的家族遗传性及复发倾向，基于家庭背景调查的研究表明＞60%的杂合子患者是由于基因因素，且多发生在年轻患者中（＜50岁），但在超过一半的VTE患者中却并未发现基因异常[24]。目前研究主要集中在凝血因子五（factor ⅤLeiden,FVL）和凝血酶原基因20210（prothrombin Gene G20210A），这两种基因的检测也被纳入风险评估的评分标准中[25]。尤其是基因检测阳性患者，易出现复发倾向，这可提示及早的预防及积极治疗，但并未改善患者的结局，对于少数家族遗传患者来说，其成本效益明显，但对于大部分患者来说临床应用价值较低[26]。目前也有很多研究表明VTE患者除了上述以外还有很多基因及表观基因学的异常，如Wang等[27]发现寡聚化核苷酸结合结构域样受体（NOD-like receptor,NLR）信号通路、核糖体蛋白家族基因如PRL9、PRL5、PRL20、PRL23和TP53中的DEG基因可作为VTE患者诊断和治疗的靶向基因，而且多重单核苷酸多态性（single nucleotides polymorhisms,SNP）检测也被证明可提高VTE的风险预测。目前虽然对于VTE患者进行基因检测等是可行的，尤其是家族遗传患者，但受经济和技术等条件所限制，目前多应用于实验室及临床试验患者的检测。

3 血栓的预防和治疗

虽然淋巴瘤的VTE发生率很高，但目前国际及国内还未制定血栓预防和治疗相关指南。由于不明确的出血风险，目前很少有数据支持预防性抗凝。VTE预防涉及到多方面，包括血栓发生的风险评估、对临床医师和患者的培训、药物治疗选择以及管理等。血栓的预防可减少高危患者发生VTE的风险，从而改善患者生存时间及预后。除了风险评估量表，还可通过检测循环血液中微粒和膜碎片表面的TF来预测血栓发生的风险。目前预防VTE多选用低分子肝素（low molecular weight heparins,LMWH），相比于维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists,VKAs），其大出血风险低且无需监测，比普通肝素（unfractionated heparin,UFH）引起肝素诱导的血小板减少症（heparininduced thrombocytopenia,HIT）少。由于在血液恶性肿瘤中引起PLT减少原因较多，PLT减少并不是VTE发生的保护因素，因此在PLT减少时预防性抗凝更值得关注[28]。在一项关于癌症患者VTE发生后抗凝药物的疗效及安全性对比的系统综述中，研究者总结出在癌症患者VTE的长期治疗中，LMWH较VKAs显著减少了VTE的复发，而直接口服抗凝药物（direct oral anticoagulants,DOACs）较LMWH可减少VTE的复发，但可能增加大出血的风险，而因大多DOACs与LMWH的对照试验还在进行中，VTE癌症患者选择LMWH或是DOACs还需要结合个体情况仔细权衡利弊[29]。目前研究多支持肿瘤患者选择DOACs抗凝，主要因其便于管理及用药安全[30]。血栓发生后的抗凝治疗不仅可使血栓的复发率从25%降至3%，还可起到抗肿瘤作用。目前的抗凝治疗中，指南多因其大出血风险及VTE复发率低而推荐LMWH。在不能或拒绝使用LMWH的患者可选择DOACs，如阿哌沙班（apixaban）、利伐沙班（rivaroxaban）等[31]。对于PLT减少患者的VTE治疗，多推荐在PLT＞50×109/L时全剂量抗凝，在VTE初诊的2～4周内若PLT＜50×109/L时则予以血小板输注，升高血小板后全剂量抗凝，PLT在（25～50）×109/L时，抗凝药物剂量减半，PLT＜25×109/L时，暂停抗凝[32]。

4 结语

淋巴瘤患者VTE的发生率较高，因此研究其发生的高危因素及相关特征，可更好识别相关患者。目前的淋巴瘤血栓发生风险量表还未能准确预测VTE的发生，因此需进一步研究开发新的风险量表。血栓的发生对患者原发疾病的治疗及预后影响较大，因此尽早开展血栓预防和治疗可降低风险，尤其是降低VTE的复发。