《2019AHA/ACC/HRS心房颤动病人管理指南更新》解读

在2014年版心房颤动指南的基础上，《2019AHA/ACC/HRS心房颤动病人管理指南更新》(以下简称指南)一方面定义了瓣膜性心房颤动并强化了抗凝的核心地位；另一方面根据最新的证据，对心房颤动栓塞预防、心房颤动节律控制及特殊人群心房颤动治疗方面进行了更新。

1 瓣膜性心房颤动的定义

指南首先对困扰临床医生的瓣膜性心房颤动给予明确定义，瓣膜性心房颤动是指存在中度或重度二尖瓣狭窄(可能需要手术干预)，已经行人工(机械)心脏瓣膜置换的心房颤动。针对瓣膜性心房颤动，华法林仍被推荐用于长期抗凝。相反地，非瓣膜型心房颤动并不意味着无瓣膜性疾病，在此次指南更新中将非瓣膜性心房颤动定义为心房颤动无中度或重度二尖瓣狭窄或机械性心脏瓣膜。因为在大多数新型口服抗凝药(NOACs)临床试验中，约有20%的病人有不同程度的瓣膜缺陷，包括轻度二尖瓣狭窄、二尖瓣反流、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣反流和三尖瓣反流[1]。

2 心房颤动血栓栓塞的预防

2.1 抗凝药物的选择：风险和获益的平衡 在心房颤动预防卒中及系统性血栓方面对指南进行了更新，摒弃了以往较为模糊的定义，即抗血栓(antithrombotic)，着重强调抗凝(anticoagulant)。此次指南更新全面肯定了抗凝在心房颤动栓塞治疗方面的核心地位。第五个NOACs betrixaban暂未被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于心房颤动病人的治疗。

对于心房颤动病人(男性CHA2DS2-VASc≥2分，女性CHA2DS2-VASc≥3分)推荐使用口服抗凝药，新增依多沙班(证据水平Ⅰ，B-R)；非瓣膜性心房颤动病人在使用华法林后无法维持国际标准化比值(INR)的，推荐使用NOACs(Ⅰ，C-EO)。在ENGAGE-TIMI 48研究中，华法林组全身栓塞和卒中发生率为1.5%，而60 mg依多沙班组全身栓塞和卒中发生率为1.2%，30 mg依多沙班组全身栓塞和卒中发生率为1.6%。华法林组大出血发生率为3.4%，而60 mg依多沙班组大出血发生率为2.8%，30 mg依多沙班组大出血发生率为1.6%[2]。提示依多沙班在卒中预防和系统性血栓治疗方面不次于华法林，而出血风险低于华法林[2]。

NOACs推荐用于非瓣膜性心房颤动病人(Ⅰ，A)。有4个随机对照试验(RCT)[2-5]比较了NOACs和华法林的疗效，均显示：①在预防非瓣膜性心房颤动卒中和系统性血栓方面，NOACs疗效不次于华法林；②有较低的严重出血风险。指南首次将NOACs推荐为一线用药。

CHA2DS2-VASc被推荐仅用于非瓣膜性心房颤动的卒中评估(Ⅰ，B)。尽管CHA2DS2-VASc评分被广泛使用，但不同人群的卒中发生率存在显著差异，对此有一些针对特定人群的量表发表[6]。

虽然关于CHA2DS2-VASc评分的系统研究并没有包括置换生物瓣膜病人。但有报告显示：心房颤动病人中，无论病人是否植入生物瓣膜，低CHA2DS2-VASc评分与低血栓栓塞风险相关联[7]。尽管植入生物瓣膜后短期抗凝是标准做法，但对生物瓣膜心房颤动病人使用CHA2DS2-VASc评分评估是否需要长期抗凝仍需进一步研究[8]。

男性CHA2DS2-VASc评分为0分，女性CHA2DS2-VASc评分为1分，推荐使用口服抗凝药物治疗(Ⅱa，B)；男性CHA2DS2-VASc评分为1分，女性CHA2DS2-VASc评分为2分，推荐使用口服抗凝药物治疗(Ⅱb，C-LD)。一项荟萃分析发现，女性心房颤动病人的中风风险增加了1.31倍，其中75岁以上的女性中风风险最大[9]，提示女性是一个年龄依赖性的危险因素[10]。

对CHA2DS2-VASc评分分别为1分的男性和2分的女性病人，是否需要抗凝仍未确定。最近对一个大型心房颤动队列的研究显示具有1个非性别相关卒中危险因素的心房颤动病人，如不给予抗凝治疗将使严重心血管事件的风险增加。重要的是，与不使用抗凝或单纯抗血小板治疗相比，华法林抗凝治疗带来了部分临床获益[10]。

在启动新型口服抗凝药物治疗前，同时评估肝肾功能，而且评估周期至少1年1次，严重的肝功能异常病人不推荐使用NOACs(Ⅰ，B-NR)。

男性CHA2DS2-VASc评分≥2分，女性≥3分的终末期肾病[肌酐清除率(CrCl)<15 mL/min]或持续透析的病人，推荐使用华法林或阿哌沙班，证据水平更新(Ⅱ，B-NR)；非瓣膜性心房颤动伴中重度慢性肾病[血肌酐≥1.5 mg/dL(阿哌沙班)，CrCl 15～30 mL/min(达比加群)， CrCl<50 mL/min(利伐沙班)或CrCl 15～50 mL/min (依多沙班)]推荐减量使用NOACs，证据水平也从(Ⅱ，C)升至(Ⅱ，B-R)。

在大型回顾性研究中，华法林被证明可在不增加出血的情况下提供心血管保护[11]；然而，在最近的荟萃分析中，华法林没有降低死亡、缺血性事件或中风发生率，但增加了大出血的发生率[12]。

透析对阿哌沙班清除率的影响有限。一项试验比较了透析依赖型心房颤动病人中阿哌沙班(标准剂量每次5 mg，每天2次；低剂量每次2.5 mg，每天2次)和华法林的疗效，结果显示，与低剂量阿哌沙班组和华法林组相比，接受标准剂量阿哌沙班组的中风/栓塞和死亡的风险更低，且阿哌沙班的大出血风险低于华法林[13]。华法林或阿哌沙班在透析依赖型心房颤动病人中的应用可能是合理的，但仍需进一步研究。

2.2 抗凝药物的中断和桥接 对于心房颤动伴或不伴机械瓣膜植入病人，普通肝素或低分子肝素仍作为桥接治疗的Ⅰ类推荐，只不过证据水平较前升高。1BRIDGE研究中入选1 884例非瓣膜性心房颤动病人(应用华法林)，其在围术期分别给予安慰剂和低分子肝素桥接抗凝，结果显示，在预防动脉血栓栓塞方面，无桥接不劣于低分子肝素桥连抗凝，而且可降低出血风险[14]。提示桥接抗凝可能仅适用于血栓栓塞风险极高的病人。

根据最新的RE-VERSE AD实验，指南推荐在发生危及生命的大出血或者需行急诊手术时，使用依达赛珠单抗Idarucizumab逆转达比加群抗凝作用(Ⅰ，B-NR)[15]；指南同时推荐在服用利伐沙班或阿哌沙班后，出现危及生命的大出血或难以控制的出血时可使用Andexanetalfa逆转其作用(Ⅱa，B-NR)[16]。

2.3 卒中预防的非药物治疗

2.3.1 首次推荐经皮左心耳封堵用于存在长期抗凝禁忌的病人(Ⅱb，N-NR) 2项RCT研究(PROTECT AF及PREVAIL)[17-18]提示：实施左心耳封堵的病人较应用华法林抗凝的病人发生卒中的风险增高，口服抗凝药物仍作为预防卒中的首选，而左心耳封堵仅针对存在长期抗凝禁忌病人。

2.3.2 指南仍推荐在接受心脏手术的心房颤动病人中实施左心耳的外科手术封堵或切除，证据水平从(Ⅱb，C)升至(Ⅱb，N-NR) 在1项观察性研究中，纳入10 524例接受心脏外科手术病人，其中3 892例病人(37%)进行了左心耳外科封堵，在平均2.6年的随访中，与无左心耳封堵相比，外科左心耳封堵的血栓栓塞再入院率(4.2%与6.2%)、全因死亡率(17.3%与23.9%)、复合终点事件发生率(20.5%与28.7%)较低，差异有统计学意义，但出血性卒中发生率(均为0.9%)比较差异无统计学意义[19]。表明在有心房颤动病史的老年病人中，外科左心耳封堵可能与术后血栓栓塞事件减少有关。

3 心房颤动的节律控制

3.1 心房颤动或心房扑动心脏复律时血栓栓塞的预防 指南推荐对于持续48 h或更长时间的心房颤动或心房扑动病人，或当心房颤动持续时间未知时，推荐使用华法林(INR 2.0～3.0)、Ⅹa因子抑制剂或直接凝血酶抑制剂抗凝。抗凝的时程为复律前至少3周至复律后至少4周，不论复律的方式及CHA2DS2-VASc评分如何(Ⅰ，BR)。近期的前瞻性随机对照试验及相关的回顾性分析均证实了NOACs在安全性及有效性方面能替代华法林，由此导致NOACs的推荐级别升高，从2014年版的Ⅱa 类上升为Ⅰ类，与华法林同等推荐级别[20]。“48 h法则”也受到质疑，因为从症状开始12 h后或更长的心脏复律较12 h内的心脏复律存在更高的血栓栓塞并发症的风险(1.1%与0.3%)。并且在大于75岁的老年病人和女性病人中血栓栓塞并发症的风险显著增加[21]。

心房颤动或心房扑动持续48 h以上或持续时间未知的病人，当血流动力学不稳定需要立即复律，除非禁忌，否则应尽快启动抗凝治疗并至少持续至复律后4周(Ⅰ，C)；心房颤动复律后，长期抗凝需要综合评估血栓栓塞风险和出血风险(Ⅰ，C-EO)。此处较2014年指南增加了出血风险评估。

对于持续时间少于48 h的心房颤动或心房扑动的病人(男性CHA2DS2-VASc评分≥2分，女性≥3分)尽早使用肝素、Ⅹa因子抑制剂或直接凝血酶抑制剂长期抗凝，该推荐由Ⅰ类降至Ⅱa。究其原因：一方面因为心房颤动小于14 h不服用抗凝药直接转复心律的数据有限；另一方面多项研究表明转复后未抗凝的病人较抗凝病人有着更高的血栓栓塞风险，而拥有女性、心力衰竭和糖尿病等危险因素的病人风险更高[22]。对于CHA2DS2-VASc评分为0分的男性病人和1分的女性病人，复律后不需要口服抗凝药物治疗，证据水平升至(Ⅱb，B-NR)。

对于持续48 h或更长时间的心房颤动或心房扑动病人，当3周抗凝疗程未完成时，在复律前推荐进行经食管超声心动图检查，在排除左房血栓后可行复律。前提是在经食道超声心动图前开始抗凝，并在复律后维持至少4周(Ⅱa，B)。

3.2 心力衰竭合并心房颤动的导管消融治疗 对于射血分数降低的有症状心力衰竭伴心房颤动病人，实施导管射频消融治疗转复心律能降低心力衰竭的死亡率及再住院率(Ⅱb，BR)。在最新的CASTLE-AF研究中，与药物治疗组相比，心房颤动导管消融术组病人的总死亡率显著降低，心力衰竭恶化的住院率降低，左室射血分数提高，心房颤动导管消融术组中窦性心律的病人更多。在针对持续性心房颤动、射血分数降低的心力衰竭(HFREF)和心脏再同步化治疗(CRT)或心脏再同步化治疗及埋藏式心脏自动除颤器(CRTD)植入病人群体中进行的RCT研究表明，在维持窦性心律方面，心房颤动导管消融优于胺碘酮[23]。CABANA研究显示在心力衰竭病人中心房颤动射频消融不优于药物治疗[24]。

4 特殊人群心房颤动的处理

4.1 心房颤动合并急性冠脉综合征(ACS) 心房颤动合并ACS发生系统性血栓的风险增高，除非出血风险高于预期获益，抗凝治疗推荐用于此类人群。证据水平由(Ⅰ， C)升至(Ⅰ， BR)。ACS病人心房颤动的发生率为10%～21%，并与病人年龄和心肌梗死(MI)的严重程度呈正相关[25]。心房颤动是ACS病人长期不良预后的独立预测因子[26]。

对于ACS病人发生快速心室率，β受体阻滞剂(静脉注射)推荐用于没有心力衰竭、没有血流动力学不稳定及支气管痉挛者(Ⅰ， C)；胺碘酮或地高辛用于严重左室功能不全或血流动力学不稳定者(Ⅱb，C)；非二氢吡啶钙拮抗剂只用于无明显的心力衰竭或血流动力学不稳定者(Ⅱb，C)。来自ARISTOTLE AF NOAC试验的最新数据显示，地高辛导致心房颤动病人死亡率升高(无论其是否伴有心力衰竭)，心房颤动病人服用地高辛时，死亡风险随着血清地高辛浓度升高而增加[27]。其他荟萃分析研究支持这些结论[28]。血管紧张素转换酶抑制剂的治疗似乎降低了ACS病人左室功能障碍的心房颤动发生率[29]。

当存在卒中高风险(CHA2DS2-VASc≥2分)的心房颤动病人，在行经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗后采用三联抗血栓治疗时，氯吡格雷优于普拉格雷(Ⅱa，B-NR)。一项单中心前瞻性队列研究发现，与含氯吡格雷的三联疗法相比，普拉格雷三联疗法心肌梗死溶栓后(TIMI)出血事件的发生率较高[30]，并得到了TRANSLATE-ACSt研究的证实[31]。

经历PCI治疗并植入支架的ACS病人，合并卒中高风险(CHA2DS2-VASc≥2分)，进行双联治疗比三联治疗(氯吡格雷或替格瑞洛+华法林，氯吡格雷+低剂量利伐沙班，氯吡格雷+达比加群)更能降低出血风险(Ⅱa，B-NR)。 WOEST试验显示，双联疗法较三联疗法有着较少的出血并发症[32]。上述研究并非仅针对心房颤动合并ACS病人；因稳定的冠状动脉疾病接受选择性PCI的病人也包括在内。 PIONEER AF-PCI研究显示低剂量利伐沙班组(15 mg，每日1次)和极低剂量利伐沙班组(2.5 mg，每日2次)的出血发生率显著低于维生素K拮抗剂组，而3组的心脑血管疾病死亡率相似[33]。RE-DUAL PCI研究中，三联治疗组(华法林、阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛)的大出血或临床相关非大出血的发生率高于双联治疗组，而有效终点方面，三联治疗组的疗效并不优于双联治疗组。值得注意的是，以上3个实验均没有评估支架血栓形成或全身血栓栓塞的风险[34]。

此类病人由三联过渡至双联治疗的时间需要4～6周(Ⅱa，B-R)。三联疗法的持续时间减至4～6周，因为这是支架血栓形成风险最大的时期，尤其是ACS病人。对于有心房颤动且CHA2DS2-VASc评分为0～1分的ACS病人，可考虑单独使用双联抗血小板治疗[35]。HAS-BLED评分可用于评估抗凝治疗病人的出血风险。

ISAR-Triple试验(S7.4-9)对接受药物洗脱支架PCI的抗凝病人进行三联抗血栓治疗，其中根据氯吡格雷服用时间不同分为两组(6周组与 6个月组)[36]。9个月后，两组主要终点事件发生率比较差异无统计学意义。Bern PCI注册研究为期1年，其显示三联治疗≤1个月与>1个月之间差异无统计学意义[37]。以上两项研究皆是关于药物洗脱支架，应用金属裸支架缩短双联抗血小板聚集时程不再被提及。

4.2 心房颤动和心房扑动的设备检测 指南建议对于已经安装了植入式电子设备(起搏器或心律转复除颤器)的病人，如记录到心房高频事件(AHREs)，应进一步评估是否存在临床相关的心房颤动并指导进一步治疗(Ⅰ， B-NR)。AHREs导致病人的中风风险增加，大量数据证实植入装置检测到的房性心动过速或心房颤动与血栓栓塞事件相关联[38]。然而，AHREs病人是否受益于口服抗凝药尚不清楚。

对于外部动态监测不能明确原因的卒中病人，指南推荐植入循环记录仪优化无症状心房颤动的检出(Ⅱa， B-R)。 20%～40%的卒中病人病因不明，这导致了隐源性卒中的诊断，对这些病人(年龄>40岁)使用植入式心脏监控器，增加了无症状性心房颤动的检出率。最近的RCT证实了植入式心脏监护器在检测静息性心房颤动方面优于常规监护器，这一发现对这些病人有重大临床影响[39]。

4.3 超重或肥胖的心房颤动病人 指南推荐对于超重和肥胖的心房颤动病人，建议减重并结合危险因素优化(Ⅰ，BR)。肥胖与心房电重构和心房颤动相关。一项RCT显示，对症状性心房颤动的肥胖病人(体质指数>27 kg/m2)采用结构化体重管理方案，与单用危险因素优化管理相比，缓解了症状同时减少了心房颤动发作次数及其累积持续时间[40]。另一项非随机观察研究报道减重有助于提高心房颤动导管消融术的疗效[41]。