左乙拉西坦在脑胶质瘤治疗中的作用与研究进展

徐德琴，吕晓燕，徐学君，佘明金

（武警安徽省总队医院药剂科，安徽 合肥 230041）

脑胶质瘤为常见颅内原发性恶性肿瘤，占原发性恶性脑肿瘤的77%[1]，占所有原发性脑和中枢神经系统恶性肿瘤的30%[2]。胶质瘤中，多形性胶质母细胞瘤预后最差，但至今仍未找到有效治疗方法，临床常以手术切除6 周后进行放射治疗，同时每日给予替莫唑胺（TMZ）治疗，至少6 个月[3-4]。该方案是脑胶质瘤的主要标准治疗方案，患者中位总生存期为14.6 个月[5-6]。脑部肿瘤与癫痫存在一定相关性，癫痫患者中脑肿瘤的发生率为4%，而脑肿瘤患者中癫痫的发生率为30%[7]。20% ～45%的脑胶质瘤患者首发症状为癫痫，15% ～30%的胶质瘤患者在病程中会出现癫痫[8-9]，在多形性胶质母细胞瘤患者中，存在癫痫风险的患者占40% ～60%[10]。癫痫在脑肿瘤特别是脑胶质瘤的发生、发展中处于独特地位，近年来越来越多的研究侧重于抗癫痫药物用于脑胶质瘤的治疗。新型抗癫痫药物左乙拉西坦（LEV）治疗多种类型的癫痫发作有效果[11-12]，其用于脑胶质瘤的研究逐渐受到关注。在此，就LEV 用于脑胶质瘤的研究文献综述如下。

1 作用机制

1.1 减少F98 胶质瘤细胞与胶质细胞间异型细胞的偶联

研究表明，胶质瘤细胞与周围环境间的异细胞间隙连接通信（H-GJC）促进了胶质瘤的进展。ISMAIL 等[13]通过验证F98 大鼠胶质瘤细胞H-GJC 在体外的功能特性，评价LEV 和／或地塞米松孵育后的H-GJC，结果表明，LEV 和／或地塞米松显著减少了异细胞间偶联细胞的数量。

1.2 增强胶质母细胞瘤细胞对TMZ 的敏感

DNA 修复酶O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）是普通存在于正常细胞中的DNA 修复蛋白，其表达调控机制主要包括组蛋白乙酰化、启动子甲基化和转录水平调控等，参与保护染色体免受烷化剂细胞毒作用的损伤，在胶质瘤细胞中的表达与其耐药性密切相关。

TMZ 是近十几年公认治疗胶质瘤的首选药物，但临床观察结果显示，随着用药时间的延长和用药量的增加，胶质瘤细胞逐渐对其产生了耐药，主要是因为肿瘤细胞内表达的MGMT 使DNA 烷基化，特别是甲基化得到修复，从而使肿瘤细胞对TMZ 产生耐药[14]。

NATSUME 等[15]报道，细胞内p53 蛋白的积累可下调MGMT 的表达。BOBUSTUC 等[16]的研究结果显示，LEV 通过增强对p53 介导的MGMT 的抑制作用，增加组蛋白去乙酰化酶的转录，在MGMT 启动子上形成复合物，从而抑制其活性[17-18]，增强TMZ 的抗癌作用。KIM 等[19]在一个单一机构的回顾性研究中发现，接受LEV 联合TMZ 治疗的患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），与未接受LEV 治疗患者相比显著延长（PFS，9.4 个月比6.7 个月，P＝0.010；OS，25.7 个月比16.7 个月，P＝0.027）。

1.3 改善高级别脑胶质瘤患者的语言记忆功能

由于肿瘤的占位效应[20]、神经递质改变[21]等多种因素，导致脑胶质瘤患者认知功能下降，表现为其注意、记忆、视觉空间、算术、数字符号运用、填图等能力均低于健康人。

DE GROOT 等[22]分别以LEV、丙戊酸钠和苯妥英钠对脑胶质瘤术后患者的认知功能进行干预，评估患者的注意力、执行功能、言语记忆、工作记忆、心理运动功能和信息处理速度，结果发现，LEV 不会引起高级别脑胶质瘤患者额外的认知缺陷，可特异性地提高患者的信息存储能力，改善言语记忆功能。

1.4 增强胶质瘤周围组织中突触囊泡蛋白2A（SV2A）的表达

SV2A 是一种可调节动作电位依赖性神经递质释放的囊泡蛋白，在肿瘤细胞中表达较低，而在肿瘤周围区域表达较高。肿瘤起源于神经胶质，SV2A 是神经元和神经内分泌细胞标志物。研究发现，SV2A 是新型抗癫痫药物LEV 的作用位点[23-24]。

DE GROOT 等[25]报道，LEV 治疗脑胶质瘤效果良好的患者，肿瘤组织和肿瘤周围组织中SV2A 表达明显增强（平均8.1，SD 7.7，P ＜0.01；平均45.6，SD 11.2，P ＜0.01）。SV2A 的表达水平可预测LEV 单药治疗的疗效，准确率为91%。

2 治疗现状

目前，LEV 治疗脑胶质瘤还处于临床试验阶段，其药品说明书还未将治疗脑胶质瘤列入适应证，文献主要集中在个案报道，治疗方法上均是与TMZ 或地塞米松联用[26-27]。也有研究报道，LEV 单用与联用替莫唑胺治疗脑胶质瘤比较，单药治疗时仅有微弱的抑制肿瘤细胞生长的作用[28]。

3 展望

脑胶质瘤是复杂的疾病，故单一疗法可能不适用于每例患者。多数研究报告均建议采用多模式治疗方法，LEV 对TMZ 有增敏作用，有利于解决TMZ 的耐药问题。LEV 抗脑胶质瘤的作用机制尚需进一步研究。SAKATA等[29]报道，1 例伴有癫痫的肺部多处转移腺样囊性癌患者，给予LEV 单药治疗5 个月后，胸部CT 检查示肺部病灶消退，为研究LEV 治疗其他肿瘤提供了启迪。